基于腦腸軸探討從肝脾論治功能性便秘的作用機制

中圖分類號：R256.35 文獻標識碼：A

Abstract：Wittfcalfsat pathogenesisisnotclearManytudiesathoendbrodavefoundtatteboalegulatioofaintisonitestialeudocie immunefactorsspotseofuclostiatioeepactitioseleehattogsisftsa tothedysfutiofddoplecoledeoeatoeietivd Thereforesedtisssthfeticoalosiaifrlivedlee providenewideasforclinicaltreatmentoffunctionalconstipationand promotethe modernizationof traditionalChinese medicine.

Key Words：Functional constipation;Brain-gutaxis;Brain gut peptide; Liverandsplen; Chinese medicinetreatment

功能性便秘（functional constipation，F(xiàn)C）是一類以排便困難、排便次數(shù)減少或排便不盡感為表現(xiàn)的無明顯器質(zhì)性病變的胃腸功能障礙性疾病，可分為正常傳輸型便秘（normal transit constipation，NTC）、慢傳輸型便秘（slow transitconstipation，STC）和排便障礙型便秘（defecatorydisorder）[]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國人群患病率為 9.18% 。近年來，隨著經(jīng)濟的發(fā)展，人們的生活環(huán)境及飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，F(xiàn)C的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢。目前，F(xiàn)C的發(fā)病機制尚不明確，基于“生物-心理-社會醫(yī)學(xué)\"模式的提出，越來越多的學(xué)者認為FC的發(fā)病機制與腦腸軸功能的異常調(diào)節(jié)相關(guān)。大腦在接收到內(nèi)源性或外源性刺激后，通過腦腸路徑傳遞信號至腸道使腸道動力和腸道分泌出現(xiàn)異常，同時路徑釋放的介質(zhì)信號也會反向刺激大腦誘導(dǎo)精神心理障礙。因此，長期便秘患者常伴發(fā)睡眠障礙、抑郁、焦慮等神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病。西醫(yī)治療FC常給予各類瀉劑、胃腸促動力劑或微生態(tài)制劑等，但功能性便秘受飲食、情緒等因素影響，常反復(fù)發(fā)作，此類藥物長期服用會產(chǎn)生藥物依賴性。中醫(yī)認為便秘與肝主疏泄、脾主運化相關(guān)，而人體情志的舒暢也受到肝脾的調(diào)節(jié)。從肝脾論治FC的治療效果在臨床中逐漸得到認可，但缺乏系統(tǒng)的理論依據(jù)支持，故本文從腦腸軸、肝脾兩臟與功能性便秘三者的關(guān)系進行闡述，為從肝脾論治功能性便秘提供理論依據(jù)。

1腦腸軸與功能性便秘

1.1腦腸軸的概念腦腸軸是一個復(fù)雜“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫\"網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，又被稱作為腦-腸互動，腦-腸互動是腦作為高級中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem，CNS）和下位的腸神經(jīng)系統(tǒng)（entericnervoussystem，ENS）之間的雙向交互作用，將大腦的情感和認知中心與腸道功能聯(lián)系起來。CNS和ENS通過多條平行路徑聯(lián)系，其中包括自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonom-icnervoussystem，ANS）的兩個分支（交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)）、下丘腦-垂體-腎上腺軸（enteric nervoussystem，HPA）、交感-腎上腺軸和下行單胺能通路。大腦接受刺激信號，并通過上述路徑以腦腸肽（brain-gutpeptide，BGP）作為信號介質(zhì)傳遞給ENS，導(dǎo)致腸道功能紊亂[45]。

1.2腦腸肽發(fā)揮介質(zhì)作用腦腸肽是具備神經(jīng)遞質(zhì)和激素雙重作用的物質(zhì)，可作用于CNS、ENS以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮調(diào)節(jié)胃腸道功能的作用，主要包括5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、P物質(zhì)（substanceP，SP）、血管活性相關(guān)腸肽（vasoactiveintestinal peptide，VIP）膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）等。5-HT是腦腸肽中重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)， 95% 存在于胃腸道中，通過作用于 5-HT3、5- HT4等受體發(fā)揮對胃腸道的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，5-HT作為微生物群代謝產(chǎn)物的下游信號分子調(diào)節(jié)腸道運動，能夠?qū)ξ改c動力、內(nèi)臟敏感度和腸道的分泌進行調(diào)節(jié)，高水平的5-HT表達受損抑制結(jié)腸蠕動，并導(dǎo)致FC的發(fā)生。VIP是ENS中的一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，具有松弛胃腸道平滑肌、抑制胃腸蠕動的作用，能刺激腸道腺體分泌水和電解質(zhì)，影響腸道內(nèi)環(huán)境平衡。SP由消化道的固有神經(jīng)、迷走神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng)釋放，通過膽堿能壁內(nèi)神經(jīng)元直接傳遞對消化道平滑肌興奮作用，促進大腸排便8。CCK廣泛分布于胃腸道、中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，與VIP同為抑制性肽類物質(zhì)，通過作用于胃腸道平滑肌及神經(jīng)元，抑制胃腸運動，導(dǎo)致排便障礙。袁國立等在探究功能性便秘與血漿5-HT水平、血清鉀離子濃度以及腸道菌群之間的潛在聯(lián)系時發(fā)現(xiàn)，功能性便秘患者血漿5-HT、雙歧桿菌等腸道菌群數(shù)量均低于正常人。可見，F(xiàn)C患者血漿5-HT水平會降低。林翔英等[]在功能性便秘的模型組大鼠的結(jié)腸組織中發(fā)現(xiàn)，CCKmRNA表達明顯上調(diào)，通過中藥治療后CCK表達下降。李艷彥等采用慢性束縛、過度疲勞及飲食失節(jié)法建立肝郁脾虛大鼠模型，從第2周開始發(fā)現(xiàn)5-HT、血漿生長抑素（SS）、血清胃泌素（GAS）和VIP出現(xiàn)異常。因此，當腦腸肽的平衡被打破時，會影響正常的腸道運動和排便過程，導(dǎo)致便秘的發(fā)生。

1.3精神心理因素人的精神心理受CNS調(diào)控，腦-腸互動對情感、高級認知功能有多重影響，能通過其神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌以及代謝等機制參與情感障礙的發(fā)生。ZhuF等[發(fā)現(xiàn)抑郁癥、焦慮癥的發(fā)生與HPA軸功能異常、5-HT 和 γ -氨基丁酸（ γ -aminobutyricacid，GABA）等腦腸肽的含量降低相關(guān)，說明精神心理問題與腦腸互動介質(zhì)腦腸肽表達異常相關(guān)。FC作為反復(fù)發(fā)作的疾病，腦腸神經(jīng)遞質(zhì)長期的異常表達，導(dǎo)致患者產(chǎn)生焦慮、抑郁、失眠等神經(jīng)精神癥狀。研究發(fā)現(xiàn)[13]，精神心理相關(guān)疾病常伴有腸道癥狀。由此可見，精神心理問題是腦腸互動異常引起FC發(fā)生發(fā)展中重要的一個環(huán)節(jié)，與FC之間相互影響形成了惡性循環(huán)。所以在FC的治療中疏導(dǎo)患者的情緒尤為重要。謝曉琴等4通過分析心理干預(yù)作用于功能性便秘患者的綜合療效，發(fā)現(xiàn)FC與患者心理障礙相互影響，兩者互為誘因，在FC的臨床治療中，注重患者的心理問題，并加以干預(yù)，可取得更好的治療效果。

2肝脾兩臟與功能性便秘

中醫(yī)無功能性便秘這一病名，《內(nèi)經(jīng)》稱便秘為“后不利”“大便不利”“大便難”，清代沈金鰲最早提出“便秘\"這一稱謂。中醫(yī)認為此病病位在大腸，與肝脾相關(guān)。脾主運化，脾為后天之本，氣血化生之源，《素問·六節(jié)藏象論篇》[5曰：“脾、胃、大腸、小腸能化糟粕，轉(zhuǎn)味而出入者也。”脾主運化的功能體現(xiàn)在受納腐熟水谷的過程中，脾升清降濁將提取的精微物質(zhì)向上傳輸至肺臟，向下將糟粕傳輸至膀胱、大小腸排出體外。脾胃為氣機升降的樞紐，脾胃功能受損，氣機升降失常，使清陽不升濁陰不降，從而大腸不能正常傳導(dǎo)，導(dǎo)致FC的發(fā)生。肝主疏泄，李誕在《醫(yī)學(xué)入門·臟腑相通篇》[中首次提出了“肝與大腸相通”；唐宗海在《金匱要略淺注補正》指出：“肝主疏泄大便，肝氣既逆，則不疏泄，便難”。肝喜條達而惡抑郁，肝的疏泄功能能調(diào)暢全身的氣機。“土得木而達”，大腸為通降之腑，乃諸氣通行的道路，大腸傳化糟粕的功能可看作為對胃氣通降功能的承接，而脾胃之氣的升降運行也屬于全身氣機的一部分，皆受肝氣調(diào)暢。若肝失疏泄，出現(xiàn)肝氣郁結(jié)或肝氣上逆，則大腸通降失司。

因此，肝主疏泄、脾主運化功能正常運行，是大腸正常傳導(dǎo)糟粕的前提基礎(chǔ)，疏肝理脾是治療FC的常見治法。李燦東教授以痛瀉要方為基方，從肝脾論治功能性便秘，治以調(diào)暢氣機、調(diào)和肝脾，在臨床取得較好的療效[18]。張愛明[9以疏肝理脾湯治療功能性便秘，發(fā)現(xiàn)運用疏肝理脾的藥物不僅促進胃腸蠕動，緩解便秘癥狀，還有增強機體免疫力、緩解不良情緒的作用。由此可見，通過調(diào)和肝脾，可從促進腸道功能恢復(fù)、調(diào)節(jié)情緒等多方面達到治療便秘的目的。

3腦腸軸與肝脾之間的聯(lián)系

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為腦腸互動是通過腦腸軸的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)進行雙向調(diào)節(jié)，腦腸肽具有調(diào)節(jié)腸道動力、調(diào)控精神心理的作用。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和中醫(yī)結(jié)合分析腦腸軸與肝脾的聯(lián)系主要體現(xiàn)在以下： ① 情志：中醫(yī)的情志病相當于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的精神心理疾病，《素問·舉痛論篇》[云：“怒則氣逆，甚則嘔血及飱泄，故氣上矣”，可知大腸的傳導(dǎo)功能受情志影響。腦為“元神之府”“心藏神”“心為五臟六腑之大主”，心腦相通，統(tǒng)攝五臟六腑，主宰人體生命活動。人的精神意識思維感情等活動皆屬于神的范疇，由心腦主管，與五臟的生理功能聯(lián)系密切，五神、五志皆由神所生，為五臟所分主，《素問·陰陽應(yīng)象大論》日[5：“人有五臟化五氣，以生喜怒悲憂恐”，“肝在志為怒”，“脾在志為思，脾藏意”，人的意念思維活動與脾的功能相互影響，肝主疏泄，另一方面也指對情志的調(diào)暢作用。除此之外，肝藏血，脾為氣血化生之源，氣血是人體精神情志活動的物質(zhì)基礎(chǔ)，肝氣疏泄有度，脾胃暢運，人體內(nèi)的氣血陰陽調(diào)和，使情志活動保持正常。因此，人的精神情志由心腦所生，可通過腦腸互動影響腸道功能，受肝脾的調(diào)節(jié)。 ② 調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)和腸道動力：研究發(fā)現(xiàn)[20，肝脾皆屬于消化系統(tǒng)，與神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等都有密切聯(lián)系，具有調(diào)節(jié)“神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)\"的作用。有學(xué)者[2基于此提出了“肝-腦-腸軸\"的概念，肝的疏泄與脾的運化對糟粕的推動作用，與興奮性腦腸肽的促進腸道蠕動相似[22。分析以上說明，肝脾的生理功能與腦腸軸作用機制相互聯(lián)系，通過疏肝理脾對腦腸軸的調(diào)節(jié)具有一定作用。

4基于腦腸軸治療功能性便秘

腦腸軸、肝脾與功能性便秘三者聯(lián)系密切，相互影響。肝脾失調(diào)可引起腦-腸互動功能紊亂，導(dǎo)致功能性便秘的發(fā)生。因此，通過重視肝脾的調(diào)理，采用疏肝理脾的藥物，可調(diào)節(jié)腦腸軸上多種腦腸肽的水平，上調(diào)興奮性腦腸肽，下調(diào)抑制性腦腸肽，穩(wěn)定腦腸交互通路的正常運行，達到改善便秘和調(diào)節(jié)情緒的雙重治療效果，從而提高患者的生活質(zhì)量[23]。孫心悅等[24研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)方四逆散雖僅四味藥，但可調(diào)肝脾，暢情志，其中積實能升高SP及降低VIP含量，促進腸道蠕動；白芍能調(diào)節(jié)VIP、水通道蛋白4（AQP4）水平，通過增加腸道水分；柴胡能調(diào)節(jié)5-HT受體的表達和腸道敏感性，共同起到治療便秘的作用。楊少山教授認為[25]，功能性便秘主要因患者在高壓狀態(tài)下，七情郁結(jié)導(dǎo)致肝失疏泄，久郁傷脾，脾失健運，氣機不利所致，以逍遙散為基礎(chǔ)方，加香附、玫瑰花等藥，加強疏肝理氣、調(diào)暢情志的作用，可以達到治療功能性便秘的目的。吳曉芳等2在觀察疏肝健脾活血方對肝郁脾虛證功能性消化不良大鼠血漿腦腸肽的影響中發(fā)現(xiàn)，在高劑量組的大鼠中血漿胃泌素的含量顯著增加，而VIP含量明顯降低，疏肝健脾活血方可促進胃腸蠕動，改善便秘癥狀。劉瑛等[2采用自擬疏肝健脾方對臨床收集的198例功能性便秘兒童患者進行治療，分析發(fā)現(xiàn)該方能通過調(diào)節(jié)VIP、NO、nNOS、SP等腸神經(jīng)遞質(zhì)表達水平達到治療目的，不僅促進腸道功能恢復(fù)，有效改善臨床癥狀，還通過隨訪發(fā)現(xiàn)遠期復(fù)發(fā)率降低。鄭金粟等[28通過研究導(dǎo)致胃腸功能紊亂的興奮性腸神經(jīng)遞質(zhì)SP以及抑制性神經(jīng)遞質(zhì)NO治療前后的變化，發(fā)現(xiàn)加味和肝湯能有效改善肝郁脾虛型FC患者的臨床癥狀。針灸是FC的中醫(yī)特色治療，能通過刺激穴位調(diào)節(jié)胃腸神經(jīng)的調(diào)節(jié)肽，影響神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，傳導(dǎo)至大腦皮層，從而達到促進胃腸蠕動，調(diào)節(jié)情緒及心理變化的作用。邵文超等[29在用針刺治療功能性便秘時，以行氣健脾為選穴原則結(jié)合腦腸軸理論，選取天樞、中皖、足三里等穴位，在改善便秘癥狀以及緩解焦慮抑郁情緒方面均取得了確切療效。張思斌等[30采用常規(guī)針刺加開四關(guān)法治療FC，發(fā)現(xiàn)治療組生活質(zhì)量改善效果更明顯，同時，NO、NOS、VIP三者水平均明顯降低。

5總結(jié)

FC是一個復(fù)雜的多系統(tǒng)疾病，中醫(yī)藥治療具有整體性、系統(tǒng)性特點，重視對肝脾的調(diào)理，采用疏肝理脾的藥物，不僅可以有效地改善患者的癥狀，還能緩解患者焦慮等情緒，從多方面達到治療FC的目的。通過分析腦腸軸理論和腦腸肽的變化，可為中醫(yī)藥從肝脾治療FC的作用提供了依據(jù)。但該方面研究仍存在一定不足，其一，目前相關(guān)動物實驗較少，部分臨床研究對照不嚴格，相關(guān)性結(jié)果多于因果結(jié)論；其二，中醫(yī)藥多靶點的作用在諸多實驗中體現(xiàn)不明顯，大多是基于腦腸交互中單一通路的研究，中醫(yī)理論與腦腸軸結(jié)合不夠深入，因此需要進一步探索，為中醫(yī)治療FC提供更完善的循證醫(yī)學(xué)支持。

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收稿日期：2024-04-23；修回日期：2024-06-06

編輯/王萌