基于靜息態(tài)fMRI探討針刺干預(yù)慢性頸痛的中樞機(jī)制

Research on central mechanism of acupuncture in chronic neck pain based on resting-state fMRI LISirongl，CHENJiashan2，LINMin2

'DepartmentofdioogHospitalofhejiangeople'sredPliceHangzouO5，hna;Departmentofdiologyd AffiliatedHospitalofZhejiangChineseMedical University，Hangzhou31ool2，China.

[Abstract] Objective：To explore thecentral mechanismsof acupunctureinchronicneckpain（CNP）using resting-state fMRIMethods：Atotalof31patientswithCNPwereenoled，including16patientsinheacupuncturegroupand15patints inthecontrol group.Theacupuncturegroupreceivedtreatmentconsistingof bodyacupuncturecombined withscalpacupuncture， whilethecontrolgroupreceived simple treatmentwithoutacupuncture.Bothgroupsunderwent scoring using visual analog scale（VAS）andNorthwick Park neck painquestionnaire（NPQ）andresting-state fMRI beforeandafter treatment.The brain functionalactvitieswereanalyzedusingamplitudeoflow-frequencyfluctuation（ALFF）andregionalhomogeneity（ReHo）. Results：Theacupuncturegrouphada significantdecrease inVASand NPQ scoresafteracupuncture treatment（both Plt; 0.05）.While in the control group，VASand NPQ scores had no diferences before and after treatment（both Pgt;0.05 ）.In the acupuncturegroup，theincreaseordecreaseinneuronalactivityintheprefrontalcortex，cingulatecortexinferiortemporal gyrus，cuneus，precuneus，parietallobule，anteroposteriorcentralgyrusandocipitalcortexafteracupuncturetreatmntwere revealed（all Plt;0.05 ）.While inthe control group，the decrease in neuronal activityin theright insula，right lenticular putamen，rightinferiorfrontalgyrusofhetriangle，andrightsuperiortemporalgyruswererevealedaftersimpletreatment（all （204號(hào) Plt;0.05 ），and no brain regionswithactivated brain functionswere found.Conclusions：Acupuncture intervention demonstrates eficacyinalleviatingCNP.Thecerebralcortexexhibitssignificantactivityalterationspre-andpost-acupunctureintervention， indicatingthatacupuncturemodulatesthesebrainregionsassociatedwithsensory-cognitive-emotionalprocesestomitigatepain and ameliorate negative emotions.

[Keywords] Chronic neck pain;Acupuncture;Magnetic resonance imaging

慢性頸痛（chronic neck pain，CNP）是指持續(xù)或反復(fù)超過(guò)3個(gè)月的頸肩部疼痛或僵硬不適[1]，發(fā)病率高，病程長(zhǎng)，高齡、女性、社會(huì)心理因素及久坐是頸部癥狀持續(xù)發(fā)作的危險(xiǎn)因素[2]，不僅影響軀體運(yùn)動(dòng)，還能引起焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]。針刺能有效減輕CNP患者的疼痛及抑郁情緒，且療效可持續(xù)1年以上[4-5]。靜息態(tài)fMRI可對(duì)人腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)元活動(dòng)進(jìn)行定量分析及可視化[，被廣泛用于針刺鎮(zhèn)痛中樞機(jī)制探討及療效評(píng)估中[7]。其中，低頻振幅（amplitudeoflowfrequencyfluctuation，ALFF）和局部一致性（regional homogeneity，ReHo）因能反映大腦局部神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)的變化，已用于精確定位各種疾病的異常自發(fā)大腦活動(dòng)區(qū)域[8-9]。目前對(duì)針刺鎮(zhèn)痛的研究主要集中于不同針刺方法、穴位配伍干預(yù)后患者疼痛感覺(jué)及腦功能的變化，針刺干預(yù)伴情緒、認(rèn)知障礙CNP的中樞機(jī)制尚未明確[10]。本研究采用靜息態(tài)fMRI探討針刺對(duì)CNP患者大腦功能活動(dòng)的影響，揭示其中樞機(jī)制。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2022年10月至2023年3月中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院收治的CNP患者31例，男9例，女22例;年齡 18～60 歲，平均 35.55±2.14） 歲。根據(jù)患者意愿分為針刺組16例和對(duì)照組15例。

納入標(biāo)準(zhǔn)： ① 符合《頸椎病的分型、診斷及非手術(shù)治療專(zhuān)家共識(shí)（2018）》[1]中神經(jīng)根型及頸型頸椎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，視覺(jué)模擬量表（visualanalogotlsscale，VAS）評(píng)分 ?3 分； ② 以頸痛為主要表現(xiàn)，病程 gt; 3個(gè)月； ③ 無(wú)其他急慢性疼痛及腦外傷、手術(shù)史； ④ 均為右利手； ⑤ 無(wú)MRI檢查禁忌證。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查（批號(hào)：ZSLL-KY-2021-012-01），所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 MRI檢查方法

采用Siemens Magnetom Skyra 3.O T超導(dǎo)型MRI成像儀及標(biāo)準(zhǔn)GRE-EPI功能頭線圈采集。結(jié)構(gòu)像采用梯度回波序列3D-T，MPRAGE，TR 2530ms TE 2.89ms ，TI 1100ms ，層厚 1.2mm ，層距 1.0mm 層數(shù)249層，體素大小 1.0mm×1.0mm×1.0mm ，視野 256mm×256mm ，矩陣 64×64 ，翻轉(zhuǎn)角 9^° ，分辨率1mm ，掃描時(shí)間 5min 53s 。靜息態(tài)fMRI采用EP2D-BOLD序列，TR 2680ms ，TE 30ms ，TI 1100ms ，視野 192mm×192mm ，矩陣 64×64 ，翻轉(zhuǎn)角 90^° ，層厚 3mm ，層距 1mm ，全腦無(wú)間隔連續(xù)掃描，體素大小 3.0mm×3.0mm×3.0mm ，層數(shù)43層，掃描時(shí)間10min 53s 。

1.3 治療方法

針刺組采用體針 + 頭皮針治療。腧穴定位：參照《世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)針灸經(jīng)穴定位（西太平洋地區(qū)）（中英文對(duì)照）》[12]。穴位選擇：頸肩部 + 頭皮經(jīng)穴[雙側(cè)風(fēng)池、雙側(cè)風(fēng)府、雙側(cè)肩井，雙側(cè)肩內(nèi)俞、雙側(cè)肩外俞，雙側(cè)曲池、百會(huì)、四神聰、頂顳后斜線（感覺(jué)區(qū)）頭面部]。具體操作：選用樂(lè)灸牌一次性針灸針（馬鞍山邦德醫(yī)用設(shè)備公司有限公司，型號(hào)H，規(guī)格0.22mm×25mm.0.25mm×40mm ；電刺激選用華佗牌電針療儀，SDZ-ⅡB型（蘇州市醫(yī)療保健用品廠公司）。患者俯臥于帶孔治療床，充分暴露針刺部位，局部消毒后，常規(guī)進(jìn)針，針刺得氣，平補(bǔ)平瀉，雙側(cè)合谷、外關(guān)穴加用電針，疏密波， 2/100Hz ，留針 25～ 30min，3 次/周。本研究針刺療法均由同一位有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的副主任醫(yī)師進(jìn)行。

對(duì)照組：未行針刺干預(yù)，僅在疼痛發(fā)作時(shí)采取按摩或熱敷等頸部護(hù)理

1.4 療效指標(biāo)

2組均在入組時(shí)、治療結(jié)束后采用VAS及頸痛量表（northwick park neck pain questionnaire，NPQ）評(píng)估疼痛程度及對(duì)日常生活的影響程度。

1.5 數(shù)據(jù)分析

運(yùn)用Matlab 2013b的RESTplusV1.2工具包（http：//www.restfmri.net/進(jìn)行圖像預(yù)處理。具體步驟包括：去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)、時(shí)間層校正、頭動(dòng)校正、圖像配準(zhǔn)、空間標(biāo)準(zhǔn)化、空間平滑、去線性偏移及濾波。對(duì)ALFF及ReHo值進(jìn)行分析。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以 表示，組間比較行 χ_t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例 （%） 表示，組間比較行 χ² 檢驗(yàn)。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組一般資料比較

2組年齡、性別及受教育年限差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Pgt;0.05 （表1）。

2.2 2組VAS、NPQ評(píng)分比較

2組入組時(shí)VAS、NPQ評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Pgt;0.05 ），具有可比性。針刺組治療前后比較，以及針刺組與對(duì)照組比較，VAS、NPQ評(píng)分均值降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Plt;0.05 0；對(duì)照組治療前后VAS、NPQ評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Pgt; 0.05）（表2）。

2.3 2組fMRI值、ReHo值比較

2.3.1針刺組治療前后ALFF值與ReHo值比較針刺組治療前后，ALFF值顯著增高腦區(qū)有右側(cè)顳下回、左側(cè)眶部額下回及左側(cè)眶部額中回；ALFF值顯著減低腦區(qū)有左側(cè)聶下回、左側(cè)梭狀回及左側(cè)楔葉（均 Plt;0.05 ，F(xiàn)DR校正，體素 ≥200 ）。ReHo值顯著增高腦區(qū)有右側(cè)眶部額下回、右側(cè)額中回及雙側(cè)內(nèi)側(cè)和外側(cè)旁扣帶回；ReHo值顯著減低腦區(qū)有左側(cè)枕中回、左楔前葉及左側(cè)中央前回、左側(cè)中央后回、右側(cè)舌回、右側(cè)距狀裂周?chē)べ|(zhì)（均 Plt;0.05 ，F(xiàn)DR校正，體素 3200 （表3，4；圖1，2）。

2.3.2對(duì)照組治療前后ALFF值與ReHo值比較對(duì)照組治療前后比較，ALFF值顯著減低腦區(qū)有右側(cè)腦島、右側(cè)豆?fàn)顨ず思坝覀?cè)三角部額下回（均 Plt;0.05 ，F(xiàn)DR校正，體素 ?200 ），未發(fā)現(xiàn)ALFF值顯著增高腦區(qū)；ReHo值顯著減低腦區(qū)有右側(cè)顳上回（ ?Plt;0.05 FDR校正，體素 ?200 ），未發(fā)現(xiàn)ReHo值顯著增高腦區(qū)（表5，6；圖3，4）。

注：為 χ² 值，為t值。

表22組治療前后VAS評(píng)分及NPQ評(píng)分比較（分 ）

注：VAS為視覺(jué)模擬量表，NPQ為頸痛量表。

表12組一般資料比較

注：ALFF為低頻振幅，AAL為自動(dòng)解剖標(biāo)記，MNI為蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所。FDR校正， Plt;0.05 ，體素 ?200

表3針刺組治療前后ALFF值顯著差異腦區(qū)

表4針刺組治療前后ReHo值顯著差異腦區(qū)

：ReHo為局部一致性，AAL為自動(dòng)解剖標(biāo)記，MNI為蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所。FDR校正， Plt;0.05 ，體素 ?200，

2.3.32組治療后ALFF值與ReHo值比較2組治療后，ALFF值顯著增高腦區(qū)有右側(cè)聶中回、右側(cè)聶上回及右側(cè)緣上回；ALFF值顯著減低腦區(qū)有左側(cè)中央旁小葉、左側(cè)楔前葉及左側(cè)頂上回（均 Plt;0.05 ，F(xiàn)DR校正，體素 ?200 ）。ReHo值顯著增高腦區(qū)有左側(cè)梭狀回、左側(cè)顳下回、左側(cè)中央前回、左側(cè)三角部額下回及右側(cè)內(nèi)側(cè)額上回； ReHo 值顯著減低腦區(qū)有右側(cè)額中回、右側(cè)背外側(cè)額上回、右側(cè)尾狀核及右側(cè)中央后回（均 Plt;0.05 ，F(xiàn)DR校正，體素 ?200 （表7，8；圖5，6）。

圖1針刺組治療前后低頻振幅（ALFF）值顯著差異腦區(qū)注：配對(duì)t檢驗(yàn)，F(xiàn)DR校正， Plt;0.05 ，體素 ?200 ；暖色調(diào)代表ALFF值升 高的腦區(qū)，冷色調(diào)代表ALFF值降低的腦區(qū);L為左側(cè)，R為右側(cè)圖2針刺組治療前后局部一致性 （ReHo） 值顯著差異腦區(qū) 注：配對(duì)t檢驗(yàn)，F(xiàn)DR校正， Plt;0.05 ，體素 ?200 ；暖色調(diào)代表ReHo值升高的腦區(qū)，冷色調(diào)代表ReHo值降低的腦區(qū);L為左側(cè)，R為 右側(cè)

表5對(duì)照組治療前后ALFF值顯著差異腦區(qū)

注：ALFF為低頻振幅，AAL為自動(dòng)解剖標(biāo)記，MNI為蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所。FDR校正， Plt;0.05 ，體素 ?200

表6對(duì)照組治療前后ReHo值顯著差異腦區(qū)

注：ReHo為局部一致性，AAL為自動(dòng)解剖標(biāo)記，MNI為蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所。FDR校正， ?Plt;0.05 ，體素 ?200

3討論

與傳統(tǒng)經(jīng)絡(luò)腧穴的鎮(zhèn)痛作用不同，頭皮針療法將傳統(tǒng)經(jīng)穴與腦部功能分區(qū)密切關(guān)聯(lián)，以期通過(guò)中樞調(diào)節(jié)作用達(dá)到防治病痛的效果[13]，而電刺激能夠提高人體對(duì)疼痛的耐受閾、降低中樞敏化作用[14]。本研究采用頸肩部聯(lián)合頭皮經(jīng)穴及電針療法治療CNP，并對(duì)其臨床療效進(jìn)行了初步評(píng)估，發(fā)現(xiàn)針刺組治療后VAS及NPQ評(píng)分顯著降低，而對(duì)照組癥狀無(wú)改變，且針刺干預(yù)前后患者全腦功能廣泛改變，主要集中在前額皮質(zhì)、扣帶回皮質(zhì)、顳下回、楔葉、楔前葉、頂上小葉、中央前后回及枕葉皮質(zhì)等腦區(qū)。其中，前額皮質(zhì)、扣帶回皮質(zhì)、楔葉、楔前葉等位于疼痛傳導(dǎo)通路中樞紐位置，同時(shí)也是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（defaultmodenetwork，DMN）的重要組成部分。DMN是人類(lèi)意識(shí)的核心腦區(qū)，主要參與自我意識(shí)、情景記憶等高水平的認(rèn)知功能[15]。這些腦區(qū)能夠廣泛收集來(lái)自皮質(zhì)和皮質(zhì)下的傷害性刺激信號(hào)，并匯集到輸出系統(tǒng)中，與人類(lèi)的高級(jí)認(rèn)知功能（如學(xué)習(xí)記憶、認(rèn)知情緒思維和推理等方面）密切有關(guān)[16-17]。 Yu 等[18-19]發(fā)現(xiàn)相較健康對(duì)照組，CNP患者雙側(cè)額葉、前扣帶回、楔前腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，且這些改變與疼痛癥狀的加重呈正相關(guān)。徐韜等[20]發(fā)現(xiàn)CNP患者針刺敏化穴治療后左側(cè)前扣帶回與左側(cè)楔前葉、右側(cè)內(nèi)側(cè)額上回及右側(cè)眶內(nèi)額上回的功能連接增強(qiáng)。Zou等[21]發(fā)現(xiàn)針刺治療偏頭痛后，左額上回和左楔前葉DMN的功能連接廣泛降低，而在針灸治療結(jié)束后恢復(fù)到健康水平。本研究也發(fā)現(xiàn)，針刺組前額皮質(zhì)、扣帶回、楔葉、楔前葉、頂上小葉等神經(jīng)元活動(dòng)顯著增強(qiáng)，提示針刺通過(guò)調(diào)節(jié)痛覺(jué)-認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)發(fā)揮治療作用。

圖3對(duì)照組治療前后低頻振幅（ALFF）值顯著差異腦區(qū)分布圖注：配對(duì) Φ_t 檢驗(yàn)，F(xiàn)DR校正， Plt;0.05 ，體素 ?200 ；顏色部分均代表ALFF值減低的腦區(qū);L為左側(cè)，R為右側(cè)圖4對(duì)照組治療前后局部一致性 （ReHo） 值顯著差異腦區(qū)分布圖注：配對(duì)t檢驗(yàn)，F(xiàn)DR校正， Plt;0.05 cluster?200 ；暖色調(diào)代表ReHo值升高的腦區(qū)，冷色調(diào)代表 ReHo 值降低的腦區(qū);L為左側(cè)，R為右側(cè)

表72組治療后ALFF值顯著差異腦區(qū)

注：ALFF為低頻振幅，AAL為自動(dòng)解剖標(biāo)記，MNI為蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所。FDR校正， Plt;0.05 ，體素 ?200

表82組治療后ReHo值顯著差異腦區(qū)

注：ReHo為局部一致性，AAL為自動(dòng)解剖標(biāo)記，MNI為蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所。FDR校正， ?Plt;0.05 ，體素gt; 200

中央后回及中央前回同屬于感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)（somatomotornetwork，SMN）的組成部分，其中中央后回屬于初級(jí)軀體感覺(jué)皮質(zhì)（primarysomatosensorycortex，S1），是傷害性刺激的初級(jí)感覺(jué)中樞，主要負(fù)責(zé)疼痛的強(qiáng)度評(píng)估及定位；而中央前回屬于初級(jí)軀體運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)（primary somatomotorcortex，M1），是軀體產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)的初級(jí)中樞，主要負(fù)責(zé)在接收疼痛刺激后作出的軀體反應(yīng)，如回避動(dòng)作。SMN負(fù)責(zé)疼痛的定位與強(qiáng)度的感知，并在運(yùn)動(dòng)的控制和協(xié)調(diào)中起著至關(guān)重要的作用[22]。Chen等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，CNP患者左側(cè)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)（左側(cè)中央后回和中央前回）ReHo值降低。謝玉潔24發(fā)現(xiàn)，針刺敏化穴組CNP患者左側(cè)中央后回ALFF值增加，而針刺假穴組雙側(cè)中央前回ALFF值增加，提示SMN在慢性疼痛過(guò)程中具有重要作用。而本研究發(fā)現(xiàn)針刺組治療后左側(cè)中央前回、左側(cè)中央后回 ReHo 值均降低，推測(cè)針刺干預(yù)可能通過(guò)抑制S1對(duì)疼痛信息的初級(jí)評(píng)估及增強(qiáng)M1對(duì)疼痛刺激的軀體反應(yīng)，從而發(fā)揮對(duì)CNP的治療作用，有可能為CNP提供新的治療靶點(diǎn)。

圖5針刺組與對(duì)照組治療后低頻振幅（ALFF）值顯著差異腦區(qū)注：雙樣本t檢驗(yàn)，F(xiàn)DR校正， Plt;0.05 ，體素 ?200 ；暖色調(diào)代表ALFF值升高的腦區(qū)，冷色調(diào)代表ALFF值降低的腦區(qū);L為左側(cè)，R為右側(cè)圖6針刺組與對(duì)照組治療后局部一致性 （ReHo） 值顯著差異腦區(qū)注：雙樣本 Φ_t 檢驗(yàn)，F(xiàn)DR校正， Plt;0.05 ，體素 ?200 ；暖色調(diào)代表 ReHo 值升高的腦區(qū)，冷色調(diào)代表ReHo值降低的腦區(qū);L為左側(cè)，R為右側(cè)

枕葉在慢性疼痛研究中的應(yīng)用較少，機(jī)制也尚未明確。徐亞卡等25發(fā)現(xiàn)CNP患者左側(cè)枕上回及枕下回與前扣帶回皮質(zhì)的功能連接增強(qiáng)，提示枕葉皮質(zhì)在疼痛的處理方面也發(fā)揮了一定作用。此外，視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)主要包括枕中回、舌回、距狀溝旁皮質(zhì)等區(qū)域，是大腦的重要視覺(jué)處理中心，受注意力等因素的調(diào)節(jié)[26]。Shen等[27]發(fā)現(xiàn)慢性下腰痛患者視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)的功能連接顯著增強(qiáng)，且與持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。Zhang等[28]發(fā)現(xiàn)針刺治療偏頭痛后，患者左枕中回或右枕中回ReHo值降低，推測(cè)針刺通過(guò)將患者的注意力從恐懼、疼痛轉(zhuǎn)移開(kāi)，從而降低中樞敏化，增加對(duì)疼痛的耐受性。本研究中CNP患者針刺后枕中回、舌回和近距狀裂周?chē)べ|(zhì)ReHo值明顯下降，提示針刺緩解CNP的機(jī)制包括對(duì)痛覺(jué)、情緒、視覺(jué)等多感官的調(diào)控作用。但有關(guān)枕葉在針刺治療CNP的功能改變還需進(jìn)一步研究。

腦島是內(nèi)側(cè)疼痛系統(tǒng)的主要腦區(qū)，主要負(fù)責(zé)痛覺(jué)產(chǎn)生的情緒體驗(yàn)的喚醒與加工[29]。腦島對(duì)疼痛感知較敏感，安慰針刺腦島可在疼痛早期階段即可出現(xiàn)活動(dòng)降低[30]。本研究對(duì)照組右側(cè)腦島神經(jīng)元活動(dòng)降低，推測(cè)對(duì)照組雖未行針刺干預(yù)，但以腦島為主的“疼痛矩陣\"相關(guān)腦區(qū)自身也對(duì)疼痛進(jìn)行了調(diào)節(jié)，但作用不明顯。

本研究存在的不足：研究周期較短，僅初步評(píng)估針刺治療CNP的短期療效，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量，設(shè)置合適的隨訪期，進(jìn)一步評(píng)價(jià)針刺治療的長(zhǎng)期療效。此外，本課題組后續(xù)還將采用全腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)分析等方法進(jìn)一步探討針刺治療CNP的療效及中樞機(jī)制。

綜上所述，靜息態(tài)fMRI發(fā)現(xiàn)針刺干預(yù)CNP后，DMN、SMN、視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)等多個(gè)關(guān)鍵腦區(qū)的神經(jīng)元活性發(fā)生改變，提示上述腦區(qū)作為針刺干預(yù)CNP的關(guān)鍵腦區(qū)，在感覺(jué)-認(rèn)知-情緒多維度上起著整合與調(diào)控的核心作用，進(jìn)而達(dá)到緩解疼痛、改善負(fù)面情緒的目的，揭示了針刺干預(yù)CNP的中樞機(jī)制，為針刺治療CNP提供了理論依據(jù)。

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