基于fMRI評估經筋循行路徑對功能腦網絡拓撲結構重塑效果的影響

Effectof meridian sinewpathwayontopologicalreorganizationoffunctionalbrainnetworksbasesonfMRIassessment ZHANG Gengbiao’，WU Jinghua23，ZHENGHongyi'， LI Weijia'，CHEN Yian4，WANG Jin4，ZHENG Wenbin’ 'DepartmentofoyeondfliedHspalofcalleofouUesity JinrouTraditionalChineseMedicineResearchIstitute，Beijingo，ChinaShantouJinrouTrditionalChineseMedicine Research Institute，hantou55oo，China;MedicalCollege，hantouUniversity，Shantou5504，ina. [Abstract]Objective：Using BOLDresting-statefMRIandgraphtheorytoanalyzethetopologyoffunctionalbrainnetworks inhealthyvoluntersbeforeandafterreceivingvariousmeridiansinewtreatments，inodertorevealthemechanismofmeridian sinewtreatments’influenceonneuralnetworkmodulation.Methods：Thirty-threehealthyvolunteerswererecruitedand randomlyassignedtotheSanyanggroup（18cases）andthe Sanyingroup（15cases）.Simplereactiontime test，Schulte grid test，cranial MRI3D-TWI，andBOLDdata werecolectedbeforeandaftertreatment.GRETNAsoftwarewasusedtoconstruct functionalbrainnetworksandcalculatetopologicalparametersforwithin-groupandbetween-groupcomparisonsbeforeandafter treatment.Results：Aftertreatment，intheSanyanggroup，thereactivityandatentionweregreatlyenhanced，theglobal eficiency，localeficiencyandclusteringcoficientwerelowered，andthecharacteristicpathlengthwaselevated（ll Plt; 0.05）.While thenormalized characteristic path length wasreducedinthe Sanyin groupafter treatment（ Plt;0.05 ）．The Sanyanggroupshowedlowernodallocaleficiencyandnodalclusteringcoeficientinbrainregionsofmultiplecognitively relevant networks（all Plt;0.05 ），themajority of which were in the right cerebral hemisphere（83.3%，15/18）.Correlation analysis revealed that Schulte grid time （GRT）was positively connected with clustering coefficient（ r=0.338，P=0.005） .Conclusions： Themeridiansinewtreatmenttargetingthe Sanyangmeridiansinewcanoptimizethearrngementofthefunctionalnetwork， whichiturnstrengthensthevolunters’reactivityandattention，anditismorenoticeableintheoptimizationofthenetwork operationmodeandthestrengtheningofreactivity/atentionthantheSanyinmeridiansinew.Theintegrationofresting-state fMRIandgraph theorycanprovideanovelconceptandaproach forearlyquantitativeobservationof theeficacyof meridian sinew treatments of neurological illnesses.

[Keywords]Traditionalchinesemedicine;Meridiansinew therapy;Functional magneticresonanceimaging;Graphtheory;Brain functional network

經筋療法最早記載于《黃帝內經》，是以十二經脈為綱，結合解剖學基礎總結人體肌肉、韌帶等生理病理規(guī)律的中醫(yī)外治手段。其核心機制是通過清理循行路徑上的病理性“筋結點\"并同步刺激穴位，實現“以點治面\"的靶向治療[1]。研究表明，經筋療法在部分神經系統疾病防治中較傳統經脈療法更具優(yōu)勢[2-3]，其可通過優(yōu)化神經網絡排布、改善腦血流及增強認知功能（如記憶力、注意力）等發(fā)揮作用[4-6]。推拿可通過多途徑促進神經網絡重塑[6-7]，但有關其神經調控效應的影響因素卻鮮有報道。

作為經絡系統的重要組成部分，經筋按循行可分為手足三陽經筋與三陰經筋7，其中三陽經筋上行至頭面部，與中樞神經系統解剖分布高度重疊，提示三陽經筋治療可能對神經網絡產生更顯著調控效應。經筋療法在中樞神經疾病中雖應用廣泛，但其療效缺乏客觀定量評估體系，制約了個體化治療方案的優(yōu)化。靜息態(tài)BOLD-fMRI以多參數定量解析腦的活動狀態(tài)[8]，基于圖論方法能從全腦網絡的宏觀視角分析不同經筋療法干預下神經網絡能耗和效率等生物學特性，對其全腦網絡優(yōu)化效果進行定量研究[9]。本研究擬利用rfMRI結合圖論方法分析不同類型經筋療法干預前后靜息態(tài)功能腦網絡的拓撲結構，探究經筋循行路徑對功能網絡重塑作用的影響，為完善經筋理論、定量其療效、指導臨床治療提供影像學證據。

1資料與方法

1.1一般資料

研究對象來自2022年1月至2022年10月汕頭大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院招募的38例健康志愿者，排除5例因MRI掃描中頭部運動過大者，最終納入33例，隨機分為三陽組和三陰組。三陽組18例，其中男7例，女11例；年齡 22～35 歲，平均 （25.78± 2.76）歲。三陰組15例，其中男8例，女7例；年齡22～35 歲，平均（ 26.53±3.40） 歲。收集經筋治療前后顱腦MRI3D- ??T₁WI 和BOLD數據，并行簡單反應時間（reactiontime，RT）測試和舒爾特方格（Schultegrid，SG）測試。

納入標準：右利手；無精神病、神經系統疾病或重大外傷史；近3個月內未使用精神類藥物或鎮(zhèn)靜劑；3D-TWI圖上顱內無異常改變。排除標準：無法配合完成檢查、存在MRI檢查禁忌證或圖像質量未達要求。本研究經汕頭大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準（批號：2021-19），受試者均簽署知情同意書。

1.2 試驗設計

運用視覺RT測試與SG測試綜合評估受試者的反應力與注意力，正式測試前受試者均接受預練習，剔除學習效應對結果的干擾。2次MRI掃描后重復實施上述測試。RT測試依托于Credamo平臺（https：//www.credamo.com/surveyList.html#/）內嵌的“HBO（HumanBehaviorOnline）行為測試\"模塊定制任務場景，受試者右手示指輕觸電腦指定按鍵等待。測試啟動時，屏幕中央隨機閃現各色方形色塊，受試者需即刻識別并按鍵響應。測試軟件精確記錄每次反應耗時，并以隨機時間間隔重復刺激，共100次，每20次為1個單元，匯總1～5單元平均反應時間[RT-mean-（1～5）及整體平均反應時間。注意力評估采用經典的5×5 SG測試范式，重復3次，取平均完成時間作為量化依據。

經筋治療由1位有20余年操作經驗的經筋醫(yī)師在治療室內獨立執(zhí)行，確保治療的一致性與專業(yè)性。為規(guī)避安慰劑效應，分組詳情及治療預期效果嚴格保密。三陽組接受的是基于“導引按蹺”手法的“吳京鏵經筋療法”，重點針對三陽經筋路徑涉及的肌肉、筋膜及筋結點實施松解操作；三陰組采用相同手法，但聚焦于三陰經筋區(qū)域的組織處理。2組治療時長均約 30min ，且在研究期間均未接受針刺、艾灸等輔助治療。

1.3 儀器與方法

采用GE 3.0T MRI成像系統采集靜息態(tài)BOLD-fMRI數據。受試者閉眼保持清醒，采用單次激發(fā)GREEPI序列，TR 2 000ms ，TE 30ms ，層厚 3mm ，無間隔，視野 24cm×24cm ，矩陣 64×64 ，翻轉角 90^° ，采集33層、210個連續(xù)時間點的數據，掃描時間 7min 。

1.4數據預處理及網格數計算

BOLD數據采用GRETNA工具箱（http：//www.nitrc.org/projects/gretna/）行預處理，流程包括剔除初始10個時間點的數據、時間層校正和頭部運動校正（限制平移 lt;2mm ，旋轉 lt;2^° ）；后將功能圖像配準至蒙特利爾神經病學研究所（Montreal NeurologicalInstitute，MNI）標準空間模板，并重采樣至 3mm× 3mm×3mm 的體素分辨率；行Friston-24頭部運動參數、腦白質和腦脊液信號的回歸處理，去除線性漂移，行帶通濾波 （0.01～0.08Hz 。

基于Dosenbach160圖譜[10]將大腦劃分為160個ROI，并進一步歸類為6個功能子網絡：額頂網絡、感覺運動網絡、默認模式網絡、帶狀蓋網絡、枕葉網絡和小腦網絡。提取各節(jié)點的平均時間序列，并運用Pearson相關系數計算節(jié)點對之間的功能連接強度，構建功能連接網絡矩陣。在選擇網絡類型時，采用加權網絡，保留連接強度信息，閾值 0.10～0.34 （間隔0.01）[6]

運用圖論分析方法在多個稀疏度閾值下計算一系列網絡拓撲參數，包括5個小世界屬性（小世界參數、聚類系數、標準化聚類系數、特征路徑長度、標準化特征路徑長度），以及2個效率指標（全局效率、局部效率）。其中，局部效率、聚類系數和標準化聚類系數反映了網絡局部信息處理的效率，全局效率、特征路徑長度和標準化路徑長度則體現了網絡全局信息整合的能力。小世界參數則綜合評估了網絡的信息傳輸效率[9]。在指定稀疏度范圍內，計算各參數的AUC。計算多個節(jié)點級別的參數，如節(jié)點效率（分為節(jié)點全局效率和節(jié)點局部效率）節(jié)點聚類系數、節(jié)點度、節(jié)點特征路徑長度及節(jié)點介數。

1.5統計學分析

采用SPSS26.0軟件進行數據分析。性別組間比較行 χ² 檢驗，年齡、RT、舒爾特方格時間（Schultegridtime，SGT）及網絡拓撲參數對比分析行獨立/配對樣本 Φ_t 檢驗、Mann-Whitney U 檢驗或Wilcoxon秩和檢驗等，以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。節(jié)點拓撲參數的比較依據不同數據類型，行配對樣本t檢驗或兩獨立樣本 χ_t 檢驗。應用錯誤發(fā)現率（FDR）校正策略以控制多重比較引人的誤差。為定位功能連接強度上發(fā)生顯著變化的神經環(huán)路，引入基于NBS工具箱的非參數置換檢驗，檢驗閾值為3.2，置換10000次，以 Plt;0.05 為顯著性標準。網絡拓撲參數與RT及SGT之間的相關性分析分別行Pearson或Spearman相關性分析，由于分別與7個網絡拓撲參數行相關性分析，以 Plt;0.007 為差異有統計學意義。

1.6 驗證分析

為驗證經筋療法對二值化及加權化不同網絡條件下功能腦網絡的干預效果，使用GRETNA工具箱構建各組的二值化網絡矩陣，在相同稀疏度閾值下 （0.10～0.34 ，間隔0.01）對網絡拓撲參數的結果進行二次計算。

2結果

2.12組人口學資料、反應力及注意力比較

2組年齡及性別構成差異均無統計學意義（ P= 0.516，0.407）。三陽組治療后RT-mean-all和第1、2、4、5單元的RT、SGT較治療前均顯著縮短（均 Plt; 0.05）；而三陰組治療前后的RT及SGT差異均無統計學意義（均 Pgt;0.05 。治療前及治療后2組間同一指標比較，差異均無統計學意義（均 Pgt;0.05 （表1）。

三陽組第1、2、4單元治療前后的RT差值比三陰組明顯縮短（均 Plt;0.05 （表2）。

表12組反應力及注意力比較

注：RT-mean-all為總平均反應時間，RT-mean- _（1～5） 為第1～5單元平均反應時間，SGT為舒爾特方格時間。經筋治療前后組內對比， ^aPlt;0.01 ^bPlt;0.05 。

表22組反應力及注意力變化程度比較 ）

注：RT-mean-all為總平均反應時間，RT-mean （1～5） 為第 1～5 單元平均反應時間，SGT為舒爾特方格時間。

2.2網絡參數比較

與治療前比較，治療后三陽組的全局效率、局部效率和聚類系數均降低（P=0.016，0.003，0.020），特征路徑長度升高（ scriptstyleP=0.009 ；而三陰組的標準化特征路徑長度降低（ P=0.039 （圖1）。治療前和治療后分別行三陽組和三陰組組間比較，差異均無統計學意義（均 Pgt;0.05 ）。三陽組及三陰組在治療前后網絡參數的差值上差異均無統計學意義（均 Pgt;0.05 ）。

2.3節(jié)點拓撲參數比較

經筋治療后三陽組多個腦區(qū)的節(jié)點局部效率和節(jié)點聚類系數減低（均 Plt;0.05 ）， 83.3% （15/18）的腦區(qū)位于右側大腦半球（表3，圖2）。三陽組其他腦區(qū)及三陰組所有腦區(qū)的節(jié)點拓撲參數（節(jié)點效率、節(jié)點聚類系數、節(jié)點度、節(jié)點特征路徑長度及節(jié)點介數）均未見顯著改變（均 Pgt;0.05 。

2.4 連邊分析

經筋治療前后2組所有腦區(qū)間的連接強度均未見顯著性改變（均 Pgt;0.05 ）。

表3節(jié)點拓撲參數改變的腦區(qū)

注：MNI為蒙特利爾神經病學研究所。

圖2節(jié)點拓撲參數改變腦區(qū)的空間位置注：圖2a，2b為節(jié)點局部效率改變的腦區(qū)；圖2c，2d為節(jié)點聚類系數改變的腦區(qū)

2.5 相關性分析

Spearman相關性分析顯示，SGT與聚類系數呈正相關 （r=0.338，P=0.005） （圖3），余各網絡拓撲參數與SGT和RT均無明顯相關性（均 Pgt;0.007 ）。

圖3聚類系數與舒爾特方格時間（SGT）的相關性注：兩者呈正相關

2.6 驗證分析

在二值化網絡條件下，與治療前比較，治療后三陽組的全局效率（ P=0.016 ），提高而特征路徑長度（ P=0.011 降低；治療前后三陰組的網絡拓撲參數差異無統計學意義（均 Pgt;0.05 ）。治療前和治療后分別行三陽組和三陰組組間比較，差異均無統計學意義（均 Pgt;0.05 ）。三陽組及三陰組在治療前后網絡拓撲參數的差值上差異均無統計學意義（均Pgt;0.05 ）。

3討論

本試驗使用圖論方法分析不同經筋靶點治療前后功能腦網絡的拓撲結構，治療后三陽組在網絡運行模式和認知任務表現方面優(yōu)化效果明顯，三陰組則差異無統計學意義。結果符合試驗預期，為定量研究經筋治療療效提供了新的可能性。

3.1功能網絡拓撲結構優(yōu)化及任務表現

網絡拓撲參數方面，三陽組治療后全局效率、局部效率和聚類系數均降低，而特征路徑長度升高，提示經筋治療降低了功能腦網絡組織不同腦區(qū)專業(yè)信息和完成相鄰腦區(qū)信息專門化處理的能力[9-11]。但任務狀態(tài)下受試者的反應力和注意力仍顯著提高，且相關性分析顯示SGT與聚類系數呈正相關，即隨著相鄰腦區(qū)信息專門化處理能力降低，受試者表現出更強的注意力。根據大腦網絡成本和效率平衡理論，當執(zhí)行認知任務時，網絡傾向于高效且高成本的工作空間配置；而當認知需求降低時，網絡則轉變?yōu)榈统杀镜木W格狀配置[12]。推測這種改變是三陽經筋治療強化受試者在非任務狀態(tài)下低成本網絡配置的結果，這有利于認知資源的積累，為任務狀態(tài)下功能網絡調用更多資源維持認知能力和執(zhí)行認知任務提供基礎。

節(jié)點拓撲參數比較顯示，治療后三陽組在默認模式網絡、額頂網絡、帶狀蓋網絡、感覺運動網絡和小腦網絡等多個網絡腦區(qū)的節(jié)點局部效率和節(jié)點聚類系數減低，且 83.3% （15/18）的腦區(qū)位于右側大腦半球。已知默認模式網絡、額頂網絡和帶狀蓋網絡通常相互作用以控制工作記憶、注意力、決策和其他高級認知能力[13-15]，默認模式網絡和小腦網絡與認知功能的聯系[16-17]也被報道。非優(yōu)勢大腦半球則被認為主要參與包括視覺空間、注意力過程和社會認知等多種功能[18]。如果把認知相關腦區(qū)信息專門化處理能力減弱視為一種認知資源節(jié)約，則經筋治療在這一方面表現較好，有利于提升認知任務的表現。

值得注意的是，驗證分析發(fā)現當受試者的神經網絡矩陣處于二值化模型條件下時，三陽組治療后的部分網絡拓撲參數表現出與加權模型條件下相反的變化趨勢。具體而言，其全局效率升高而特征路徑長度降低，提示治療強化了相應網絡組織不同腦區(qū)間專業(yè)信息的能力。盡管變化趨勢不同，但落實到認知任務表現上受試者的認知能力均顯著提高，推測這可能是經筋治療對同一網絡在不同布線成本下的差異性優(yōu)化策略所致。當腦功能執(zhí)行背景為低布線成本的二值化網絡時運行成本較低，提高整合能力可在有限的資源下維持神經網絡的高反應性，有助于執(zhí)行任務；但當執(zhí)行背景為高布線成本的加權網絡時，運行成本明顯增大，降低整合能力以節(jié)約認知資源則為更好的選擇，其生物學機制有待進一步研究確認。

3.2經筋循行治療對功能腦網絡重塑效果的影響

以三陽經筋為靶點的治療在優(yōu)化功能腦網絡運行模式、強化受試者反應力/注意力方面比三陰經筋更顯著，但其生物學基礎仍不明確。既往研究表明，經筋療法能通過調用多個全身網絡的生理功能對腦網絡進行調控，而三陽經筋的筋膜經線與中樞神經系統聯系更緊密[19-21]。推測三陽經筋可能存在體-腦信息傳遞的優(yōu)勢通道，經筋治療產生的生物遞質經由三陽經筋傳導至中樞神經系統會更具優(yōu)勢，有利于完成對神經網絡的調控。呂慧一等[22]對陽明經絡與大腦關系的探討也支持這一推論。有學者提出不同穴位受到強度不等的刺激時可能會激活不同的神經元通路[23]，考慮到三陽和三陰經筋分布著2套完全不同的穴位系統，三陽經筋循行區(qū)域的穴位在激活腦網絡重塑相關的優(yōu)勢神經元通路上可能存在更強的作用效果。事實上，當治療腦卒中等中樞神經系統疾病時，中醫(yī)學界多選擇刺激三陽經絡走行區(qū)的穴位[24-25]，與本研究一致。

部分研究也表明，三陰經筋治療中樞神經疾病療效顯著[26]，有待擴大樣本量進一步研究;應根據具體病情及經筋療法醫(yī)師的經驗制訂治療方案。

本研究的局限性：樣本量較小，以及未對受試者治療后進行更長時間的追蹤，今后可擴大樣本量并延長試驗觀察時間以完善試驗設計。關于功能網絡構建過程的部分參數設置，目前仍未有研究提出最優(yōu)選擇，在不同參數設置下重復試驗有助于提高試驗結果的可靠性。

綜上所述，以三陽經筋為靶點的經筋治療能優(yōu)化功能網絡的排布，進而強化受試者的反應力和注意力，在網絡運行模式優(yōu)化和反應力/注意力強化上較三陰經筋治療更明顯。rfMRI結合圖論方法可為早期定量觀察經筋治療對神經系統疾病的療效提供新的思路和方法。

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（收稿日期 2024-07-03）