生理環境下雙 α-Ala 合Ca（I）手性轉變的密度泛函理論

關鍵詞：二價鈣； α^- 丙氨酸；手性轉變；密度泛函；自洽反應場；過渡態；自由能壘中圖分類號：O64.2 文獻標志碼：A 文章編號：67-5489（2025）04-92-3

DFT of Chiral Transition of Bis- α -Ala Chelated Ca（I ） in Physiological Environment

JIANG Chunxu1，ZHANG Xuejiao ¹ ，ZHAO Yu1，CHEN Jings ² ，WU Tieli ³ ，WANG Zuocheng4 ，YANG Ying1

（1. Theoretical Computing Center， Baicheng Normal University， Baicheng 1370o， Jilin Province， China; 2. College of Clinical Medicine， Baicheng Medical College， Baicheng 137Ooo，Jilin Province ，China; 3. Medical Outpatient Department of Longsha District of Qiqihar，Qiqihar 161ooo，Heilongjiang Province，China; 4. Collegelof Medicine， Hainan Vocational Uniersity of Science and Technology，Haikou 571126， China）

Abstract： We studied the chiral transition mechanism of the bis- α -alanine chelating Ca（I） complex （204號 （α-Ala）₂-Ca（II） by using the Mo6-2X and MN15 methods of density functional theory （DFT）. The results show that the chiral transition of （S-α-Ala）₂-Ca（II） undergoes two processes： Firstly， one of the α -Alain isomerizes from the S -type to the R -type to obtain R -allo α -Ala $$ Ca（II）. Secondly，the S-α -Ala in R -allo- α -Ala $$ Ca（II） isomerizes again to R α -Ala to obtain . The free energy barrier for the （S-α-Ala）₂Ca（II） isomerization to the R -allo α-AlaCa（II） tachycritical step under the implicit aqueous solvent is 221.5kJ/mol from the transition state where the H proton migrates from the chiral C atom to the ΔN atom，the free energy barrier drops to 93.1kJ/mol in dominant aqueous solvent. The free energy barrier for the R -allo- isomerization to （20 tachycritical step is 233.8kJ/mol for the implicit aqueous solvent from the transition state where the H （204號 proton migrates from the chiral C atom to the ΔN atom，the free energy barrier drops to 116.7kJ/mol in the dominant aqueous solvent. Therefore，the chiral transition rate of （S-α-Ala）₂-Ca（II） is slow in physiological environments，and bis- ?α -Ala chelate calcium can be safely used for supplementation of living organisms with elemental calcium and α -Ala.

Keywords： divalent calcium; α -alanine；chiral transition；density functional；self-consistent reaction field;transition state；free energy barrier

鈣在體內以二價態離子形態（ 存在，其對骨細胞、骨骼、血管的形成和再生作用重大[1]，如鈣可促進牙周膜的干細胞增殖[2]，對心臟跳動的規律性[3]以及維持生命正常功能都有重要作用[4-5].目前補鈣劑多為碳酸鈣和葡萄糖酸鈣，臨床試驗表明，碳酸鈣可致腎臟部位結石和胃腸道功能紊亂，葡萄糖酸鈣可使體內短期 Ca（I） 過多而產生不適及高血糖癥[6]． Ca（I） 很難被生命體單獨吸收，吸收Ca（I） 的過程先是其在小腸內與氨基酸相遇形成鈣的氨基酸配合物，然后被吸收[7]．氨基酸鈣配合物更易被吸收，同時還可補充氨基酸[8]．氨基酸金屬配合物遠小于無機鹽的電離速率[9]，服用后體內金屬濃度不會過高．金屬元素與氨基酸均為人體所需，利用氨基酸金屬配合物可同補金屬元素和氨基酸[10]． α -丙氨酸（ -alanine， α-Ala， 是生命體內重要且結構最簡單的手性氨基酸．根據其旋光性分為左旋體 L-α-Ala 和右旋體 D/-α-Ala ，根據構型分為 S_-α^-Ala（S 型 ?α -丙氨酸）和 R-α-Ala（R 型 ?α^- 丙氨酸）兩種手性對映體．在生命體內為有生物活性的 L-α-Ala （優構體），它對葡萄糖代謝有較好的促進作用，臨床上利用它治療低血糖[11]．因此，可用 （α-Ala）₂--Ca（II） （簡寫為 A₂Ca（II）） 同補 α-Ala 和鈣.

（S-α-Ala）₂-Ca（II） （簡寫為 具有雙 S -手性，分子不同手性使其藥理作用差別巨大，通常手性分子的一種異構體（左或右旋體）有生物活性，但其手性異構體卻可能有毒副作用[2-13].如右“沙利度胺\"有止吐鎮靜作用，但左“沙利度胺\"可使胎兒致畸[14]．手性藥的優構體向劣構體轉變速率對其安全性和療效有重要影響，因此研究手性分子的手性轉變機理對安全使用它們有重要意義.

基于氨基酸金屬配合物在生命體的手性轉變是其可否用于臨床的重要依據，人們進行了大量研究： Mg 和 Na 的賴氨酸配合物手性轉變研究[15-16]表明，它們手性異構能壘分別為 106.0，117.0kJ/mol Ca，Se，K，Cu，Ni 的 α-Ala 配合物手性轉變研究[17-21]表明，它們手性異構能壘分別為145.0，155.6，139.0，140.1，92.6kJ/mol ： Ca，Mg，Na 和K的苯丙氨酸配合物手性轉變研究[22-25]表明，它們手性異構能壘分別為 1 0 8 . 01 1 7 . 6 ， 1 0 8 . 1 1 1 1 . 5 ， 1 1 1 . 7 1 2 2 . 0 ， 1 1 1 . 7 1 2 2 . 0 ; Cu 的雙 α-Ala 配合物手性轉變研究[26]表明，雙 α -Ala銅手性異構能壘為 113.3kJ/mol ，因此不同金屬的同種氨基酸配合物的手性異構能壘差異較大.

文獻［27-29]研究表明， Ca（II），Cu（II） 等 α -Ala配合物主要以雙 α -Ala螯合金屬離子的構型存在，目前關于雙氨基酸螯合鈣的手性轉變研究尚未見文獻報道． α-Ala 是最簡單的手性氨基酸，研究生理環境下雙 |α-Ala 螯合鈣的手性轉變，對其安全用于生命體同補 α -Ala和 Ca 有重要意義，對雙 α-Ala 的其他主族金屬配合物以及其他復雜雙氨基酸金屬配合物的手性轉變研究均有重要意義．基于此，本文對 （α-Ala）₂--Ca（II） 的手性轉變進行研究.

1計算方法

采用M06-2X泛函[30]，考慮到體系存在弱作用，在 6-311+G（d，?） 基組[20]下，在310.15K， 的體內水環境，對 （α-Ala）₂--Ca（II） 的手性轉變過程駐點物種全優化．通過對過渡態[31]的內稟反應坐標（IRC）計算[32]，確認其與期待的穩定點連接．用 MN15^[33] 泛函，在 6-311++ G（5df，4pd） 基組下計算高水平電子能．對結構優化及單點能計算的水溶劑效應均采用SMD 模型（solvation model based on density）[34]處理．總自由能是自由能熱校正與單點能的加和.

2個 S-α-Ala 螯合1個 Ca²⁺ 形成的矩形四配位配合物記作 ．為方便討論，對于2個α-Ala （含中間體）的 Ca²⁺ 配合物（含中間體），若其中1個 α-Ala （含中間體）失去手性，則整個體系不標記手性；2個 S-α-Ala （含中間體）的其中1個變成 R 手性，整個體系命名為 R 異 α-AlaCa（II） 或 R 異中間體金屬配合物，記作 R-allo-A₂-rCa（II） 或 R -allo-INT；第一個 S 手性過渡態記作 S-T1 ，其 s 手性中間體產物記作 S-I1 ；第4個無手性過渡態記作 T4 ；2個 S-α-Λla 都實現了手性轉變的第 x 個過渡態記作 R-Tx ，第 x 個中間體記作 R-I_X ；一個 H₂O 分子用W表示，2個水簇（2聚水）用 W₂ 表示；2個水簇與S-I2氫鍵作用，記作 S-I22W?W₂ ，4個 H₂O 分子與S-I2的 Cu（I ）配位鍵作用的物種記作S-I2-4W?W2a（b） ；其他體系表示法與此相似.

采用基于自然鍵軌道（NBO）理論的NBO5.O程序計算駐點各原子的自然布居分析（NPA）電荷；采用基于分子中原子理論（AIM）的 AIM2000 程序[35]計算駐點原子間的鍵（BCP）和環臨界點（RCP）電荷密度 ρ_BCP，ρ_RCP 及其Laplace 值 （?²ρ） ．所有計算均采用Gaussian16程序[36]完成.

2 結果與討論

計算表明，雙 α-Ala 的 Ca（I） 配合物是 α-Ala 與 Ca（I） 雙齒配位，比單齒配位更穩定，優化的 及其手性對映體 的穩定性構型如圖1所示.

S–A₂Ca（II） 手性異構為 R-A₂-ΓCa（II） 的過程分為兩個階段：首先， S–A₂Ca（I） 中的一個S-α-Λla 異構為 R-α-Λla ，得到第一階段產物 R-allo-A₂-cca（II） ；其次， R-allo-A₂-c_a（II） 中的S-α-Λla 再異構為 R-α-Ala ，得到 S–A₂Ca（II） 的手性轉變產物 ： S–A₂Ca（II） 異構成R -allo- ?A₂Ca（II） 有兩種方式：1） 中一個 S-α-Ala 的H質子以O為橋遷移；2）H質子以N為橋遷移（該通道是 S-α-Ala 氨基上的一個H質子先向O原子遷移）. R-allo-A₂?Ca（II） 向R-A₂?Ca（II） 的異構過程相似于 向 R-allo-A₂-Ca（II） 異構，是 R -allo- A₂Ca（II） 中的 S-α-Ala 向 R-α-Ala 異構過程.

文獻[12-13，15-26]研究表明， |α-Ala 及其金屬配合物手性轉變均是H質子以N為橋遷移的反應通道具有優勢．文獻[26，37-38]研究表明，水簇與底物氫鍵及配位作用對非氫遷移能壘影響非常小.

2.1 向 R-allo-α-A₂Ca（II） 的異構

2.1.1 隱性溶劑效應

隱性溶劑效應下 向 R -allo- 異構反應的歷程如圖2所示，反應勢能面如圖3所示.

第1基元．首先， S–A₂Ca（II） 的C11—O13—Ca27鍵角從 92.6^° 增至 103.9^° ，形成C11—O13—Ca27鍵角剪式振動的過渡態 S -T1，S-T1產生的能壘僅為 0.4kJ/mol ，其次，越過S-T1，C11—O13— Ca27 鍵角從 103.9^° 增至 119.6^° ，左側的 -Ala與 Ca（I） 從二配位變為一配位， 異構成 S -I1.

第2基元．首先，S-I1的C22—O23— ?Ca27 鍵角從91.1°增至 115.1^° ，形成鍵角C22—O23—Ca27剪式振動的過渡態S-T2，S-T1產生的能壘僅為 4.5kJ/mol ．其次，越過S-T2，C22—O23—Ca27鍵角從 115.1^° 增至 119.3^° ，右側的 S-Ala 與 Ca（I） 從二配位變為一配位，S-I1異構成S-I2．至此，S-A₂Ca（II） 從矩形四配位變為線型二配位.

第3基元．首先，S-I2的N8—H7鍵長從 0.102 32nm 拉伸至 0.13340nm ，形成H7在N8和O12之間遷移的過渡態 S -T3， S -T3產生的能壘為 26.5kJ/mol ，其次，越過S-T3，H7向O12遷移，H7與O12共價鍵形成（鍵長為 0.099 25nm） 后，S-I2異構成S-I3.

第4基元．首先，S-I3的O12—C11俯視逆（或順）時針旋轉，二面角H7-O12-C11-O13從 179.6^° 變為一 89.0^° 或 87.8^° ，形成過渡態 S-T4m 或 S-T4n ），其能壘分別為 53.4，51.7kJ/mol ，其次，越過S-T4m 或 S-T4n ，二面角H7-O12-C11-O13變為 0.6^° ，S-I3異構成 S-I4．左側Ala的羧基從反式變為順式結構.

第5基元．首先，S-I4的C9—H10從 0. 109 02nm 拉伸至 0. 130 18nm ， ρ_BCP 從0.28343降至0.153 76， abla²ρ 始終為負，C9—H10共價鍵作用大幅度變弱； C9 —N8從 0.146 02nm 拉伸至 0.15284nm ，ρ_BCP 從0.26663降至0.21912， abla²ρ 始終為負值，C9—N8共價鍵作用變弱；二面角 N8-C9-C4-C11（左側Ala的骨架）從 123.8^° 增加到 154.3^° ；二面角O12-C11-C9-N8從 -31.1^° 變為 7.7^° ，C11—C9右視逆時針旋轉 38.8^° ；形成無手性的過渡態T5，其產生的能壘為 211.5kJ/mol ，其次，越過T5，H10遷移至 N8，通過H10—N8共價鍵作用，鍵長為 0.10254nm ， ρ_BCP 為0.26356， abla²ρ 為負值，S-I4 異構成無手性的中間體I5（左側Ala的C9從 sp³ 變為 sp² 雜化）.

第6基元．I5的N8—H5，C9—N8和C9—C11分別從 0. 102 95，0. 146 98，0. 135 58nm 變為0.12316，0.15292，0.14005nm ，N8—H5，C9—N8和C9—C11共價作用減弱；二面角N8-C9-C4-C11從 179.5^° 變為 153.7^° ；形成過渡態 T6 ，其能壘為 165.9kJ/mol. ，其次，過渡態T6中H5從N8 遷移至C9，C9成為 R 手性碳，I5異構成 R -allo-I6，至此， S-A₂?Ca（II） 左側的Ala實現了手性轉變.

第7基元．首先， R -allo-I6的二面角H7-O12-C11-O13從 0.5^° 變為 88.3^° （或 89.4^°. ），O12—C11俯視逆（或順）時針旋轉，形成過渡態 R-allo-T7m 或 R -allo-T7n）．二者能壘分別為 41.3，36.1kJ/mol. 其次，越過 R -allo- ΔT7m 或 R -allo- T7n ，二面角H7-O12-C11-O13變為 179.9^° ， R -allo-I6異構成 R -allo-I7.

第8基元．首先， R -allo-I7的O12—H7和C11—O13鍵長分別從 0. 099 32，0. 121 97nm 拉伸至0.118 08，0.123 12nm ，形成過渡態 R -allo-T7，其能壘僅為 4.8kJ/mol ，其次，越過 R -allo-T7，H7質子沿虛頻振動的負方向繼續向N8遷移，當N8和H7的距離為 0.102 34nm 時，形成N8—H7共價鍵， R -allo-I7異構成 R -allo-18.

第9基元．首先， R -allo-I8的Ca27—O23—C22 鍵角從111. 7^° 減小至 110.7^° ，形成Ca27—O23—C22三原子剪式振動的過渡態 R -allo-T9， R -allo-T9產生的能壘僅為 1.6kJ/mol ．其次，越過 R -allo-T9，Ca27，O23 和C22三原子沿過渡態虛頻振動的負向振動，當Ca27—O23—C22鍵角從 110.7^° 減小至91.6^° 時，右側的Ala和 Ca（I） 從一配位變成二配位， R -allo-I8異構成 R-allo-A?Ca（II）

第10基元．首先， R -allo-I9的Ca27—O13—C11鍵角從 113.9^° 減小至 101.5^° ，形成Ca27—O13—C11三原子剪式振動的過渡態 R -allo-T10， R -allo-T10產生的能壘僅為 1.6kJ/mol ：其次，越過 R -allo-T10，Ca27，O13和C11三原子沿過渡態虛瀕振動的正向振動，當Ca27—O13—C11鍵角從 101.5^° 減小至 92.1^° 時，左側的Ala 和 Ca（I） 從一配位變成二配位（此時的兩個Ala和 Ca（I） 均是矩形四配位），R -allo-I9異構成 ．至此， 中左側的 S-Ala 異構成與其準對稱的手性對映體 R-Ala ， S–A₂Ca（I） 異構成穩定產物 R 異Ala鈣配合物，記作 R -allo- ?A₂Ca（II） ·

由圖3可見： 向 異構的第1速控步是第5基元反應過程，第1速控步的反應能壘為 233.8kJ/mol ；第2速控步是第6基元反應過程，該速控步的反應能壘為（204號 161.2kJ/mol ，第1速控步的反應能壘遠高于極限能壘 167.8kJ/mol^[39] ，表明水極性作用下 S-A₂ Ca（I） 向 R -allo- ?A₂Ca（II） 的異構反應不能進行.

2.1.2顯性水溶劑效應下 向 R-allo-A₂-cca（II） 異構的速控步

文獻[26，38]研究表明，在顯性和隱性水溶劑效應下， α-Ala 金屬配合物體系手性轉變反應的速控步相同，因此，根據前面的討論可知：顯性水溶劑效應下 向 R-allo-A₂-Ca（II） 異構的速控步為 S-I4-2T5-25 ，水分子及水簇與駐點的 Ca（I） 配位，同時還與駐點氫鍵作用傳遞H質子.Ca（I） 滿配是8配位， S-I4-2T5-2I5 相關駐點的 Ca（I） 已經是2配位， Ca（I） 還可與 1～6 個水分子配位．文獻[39-41]研究表明，不做H質子轉移的與底物氫鍵作用的水簇對體系的H遷移反應能壘影響很小，氨基酸金屬配合物體系配位的水分子個數改變對H遷移反應能壘影響很小．本文計算表明，水分子配位對H遷移反應的能壘幾乎沒有影響，使H遷移反應能壘大幅度降低的是與中間體反應物氫鍵作用傳遞H質子的水簇．因此，不考慮不做H質子轉移的與底物氫鍵作用的水簇．由于水分子會優先與中間體反應物的 Ca（I） 配位（配位鍵強于氫鍵）以及水分子的配位對相關H遷移反應的能壘幾乎沒有影響，因此對 S-I4-2T5-25 過程只討論4W與 Ca（I） 配位的情況．文獻［26，38，40-41]研究表明：在氨基酸金屬配合物體系中，當 W₂ 做H遷移媒介時，H在C和O以及C和N間遷移能壘低于1個水分子和3個及3個以上 H₂O 分子做H遷移媒介的情況（原因是1個水分子和更大的水簇做 H遷移媒介時過渡態不成環，導致H遷移反應能壘增高）．下面研究2個水分子簇（ W₂ ）做H質子遷移媒介的情況.

在顯性水溶劑效應下，當 ΔW₂ 作為H遷移媒介， 4W 和 Ca（I） 配位時，配位條件下 S-I4T5I5 的歷程和勢能面如圖4所示．由圖4可見，當 4W 和 Ca（I） 配位， ΔW₂ 做H遷移媒介時：首先， 4W 和Ca（I） 配位，并與Ala的2個羧基氫鍵作用， W₂ 與 S-I4 的H10及O13范德華和氫鍵作用，并與一個配位水氫鍵作用，形成具有復雜氫鍵網絡體系的中間體反應物配合物 S-I44W?W₂ ．其次， S-I4 4W?W₂ 的C9—H10 鍵長從 0. 109 22nm 拉伸至 0.134 27nm ，其 ρ_BCP 從0.28128降至0.15078，abla²ρ 從 -0.966 30 變為 -0.246 79 ，始終為負值，C9—H1O共價鍵作用明顯變弱；C9—N8鍵長從0.146 45nm 拉伸至 0.149 44nm ，其 ρ_BCP 從0.26262降至0.22893， abla²ρ 始終為負值，C9—N8共價鍵作用小幅度減弱；O40—H41和O43—H44鍵長分別從 0. 098 09，0. 099 47nm 拉伸至0.16815，0.19277nm ， ρ_BCP 大幅度減小， abla²ρ 從負值變為正值，二共價鍵變為氫鍵；O40和H39之間的距離從0.17764nm 拉伸至 0.37579nm ，O40和H39之間的氫鍵作用大幅度減弱，氫鍵幾乎斷裂；C9-H10-O40-H41-O43-H44-N8 的 ρ_RCP 從0.00392變為0.00807， abla²ρ 始終為正，該七元環大 π 鍵作用增加，過渡態形成環；骨架二面角N8-C9-C4-C11從 124.1^° 增至 128.9^° ；形成了3質子遷移（協同非同步）的過渡態 T44W?ΔW₂ ，該過渡態產生了 93.1kJ/mol 的能壘．最后，越過過渡態 T54W?W₂ ，H10，H41 和H44分別繼續向 O40，O43 和 N8遷移，形成中間體產物配合物 I5?4W?ΦW₂ ．I5的Ca（I） 與4W配位，同時I5與 W₂ 氫鍵和范德華作用．IRC計算表明， T54W?W₂ 靠近 I54W?W₂ 為晚期過渡態. T54W?W₂ 遠小于T5產生的能壘 （221.5kJ/mol） ，說明 W₂ 具有較好的催化作用，原因為：1） W₂ 活化了S-I4的C9—H10鍵；2） W₂ 使過渡態 T54W?W₂ 成環， T54W?ΔW₂ 變得相對穩定.

由圖4可見，顯性水溶劑效應下， S-A₂?Ca（II） 向 R -allo- 異構反應速控步的能壘為

93.1kJ/mol ，遠高于溫和反應能壘 ，但低于化學反應極慢的能壘 ，說明水液相下 向 R-allo-A₂-cca（II） 的異構速率極慢．結合前面討論可知，水液相下S-手性的雙 α-Ala 鈣向 R -異雙 α-Ala 鈣異構的速率極慢.

2.2 R-allo-A₂-Ca（II） 向 R-A₂-Ca（II） 異構

2.2.1隱性水溶劑效應下 R -allo- ?A₂Ca（II） 向 的異構

R -allo- 向 的異構歷程如圖5所示，反應的自由能勢能面如圖6所示.

第11基元．首先， R -allo- 的C22—O24—Ca27鍵角從 93.1^° 增至 100.7^° ，形成三原子C22—O24—Ca27剪式振動的過渡態 R -allo-T11， R -allo-T11產生的能壘為 ，其次，越過R -allo-T11，C22—O24—Ca27鍵角從 100.7^° 增至 116.5^° ， R -allo- 后視圖左側的 S -Ala和Ca（I） 從2配位變為1配位， R-allo-A₂-Ca（II） 異構成 R -allo-I11.

第12基元．首先， R -allo-I11的C11—O12—Ca27鍵角從 89.3^° 增至 110.7^° ，形成三原子C11—O12—Ca27剪式振動的過渡態 R -allo-T12， R -allo-T12產生的能壘為 3.9kJ/mol ，其次，越過R -allo-T12，C11—O12—Ca27鍵角從 110.7^° 增至 113.6^° ，右側的 R -Ala與 Ca（I） 從2配位變為1配位， R -allo-I11異構成 R -allo-I12.至此，矩形4配位的 R -allo- 變為線型2配位.

第13基元．首先， R -allo-I12的N18—H20 鍵長從 0.102 48nm 拉伸至 0.13349nm ，形成H20在N19和O23間遷移的過渡態 R -allo-T13， R -allo-T13產生的能壘為 ：其次，越過R -allo-T13，H20遷移至O23，H7與O12形成共價鍵（鍵長為 0. 09932nm ）， R -allo-I12異構成R -allo-I13.

第14基元．首先， R -allo-I13的O23—C22共價鍵逆（或順）時針旋轉，二面角H20-O23-C22-O24從 179.8^° 變為一 87.7^° 或 88.4^° ，形成 R-allo-T14m （或 R -allo-T14n）過渡態， R -allo- ΔT14m 和 R -allo-T14n 產生的能壘分別為 54.8，60.0kJ/mol ．其次，越過 R -allo-T14m或 R-allo-T14n ，二面角H20-O23-C22-O24變為 0.7^° ， R -allo-I13異構成 R -allo-I14．左側Ala的羧基從反式變為順式結構.

第15基元．首先， R -allo-I14的C25—H26 鍵長從 0.109 24nm 拉伸至 0.130 158nm ， ρ_BCP 從0.24422降至0.15215， abla²ρ 始終為負值，C25—H26共價鍵作用大幅度變弱；C25—N18鍵長從0.14634nm 拉伸至 0.152 92nm ， ρ_BCP 從0.26435 降至0.24435， abla²ρ 始終為負值，C25—N18共價鍵作用變弱；左側Ala的骨架二面角N18-C25-C17-C22從 119.5^° 增加到 153.7^° ；二面角O23-C22-C25-N18從- 9.4^° 變為 7.3^° ，C22—C25鍵逆時針（右視）旋轉 16.7^° ；形成無手性的過渡態T15，其產生的能壘為 233.8kJ/mol. ，其次，越過T15，H26遷移至N18，H26—N18共價鍵作用（鍵長為 0.102 44nm ）， R -allo-I14異構為I15.

第16基元．首先，I15的N18和H19，C15 和N18及C25和C22三個共價鍵長從0.102 54，

0.146 98，0.135 58nm 分別拉伸至 0.123 12，0.152 84，0.140 03nm ，3個共價鍵強度均減弱；二面角N18-C25-C17-C22從一 ?179.5^° 變為 -154.3^° ；H19在紙后側從N18向C25遷移形成過渡態T16，T16產生的能壘為 161.2kJ/mol. ，其次，越過T16，H19遷移至C25，H19和C25形成共價鍵（鍵長為0.109 02nm ），C25的雜化態從 sp² 變為 sp³ ，C25成為 R 手性，I15異構成為 R -I16．至此， S-A₂ Ca（I） 的兩個Ala的手性均變成 R 手性，但 R -I16不是最穩定構型，需繼續異構.

第17基元．首先， R -I16的二面角H20-O23-C22-O24從 -0.6^° 變為 89.0^° （或一 87.8^° ），O23—C22俯視順（或逆）時針旋轉，形成 R-T17m （或 R-T17nΩ 過渡態， R-T17m 和 R-T17n 產生的能壘分別為28.9，30.2kJ/mol ．其次，越過 R-T17m （或 R^-T17n ），O23—C22繼續旋轉，二面角H20-O23-C22-O24變為一 ?179.6^° ！ R -I16異構成 R -I17.

第18基元．首先， R -I17的O23—H20 鍵長從 0.09925nm 拉伸至 0.11815nm ，O23—H20共價鍵作用減弱，形成過渡態 R -T18， R -T18產生的能壘僅為 4.5kJ/mol ．其次，越過 R -T18，H20沿虛頻振動的負方向遷移至N18，當H20與N18的距離為 0. 102458nm 時，N18—H20共價鍵作用，R -I17異構成 R -I18.

第19基元．首先， R -I18的Ca27，O12，C11的夾角從 119.3^° 減小至 115.1^° ，形成Ca27—O12-C11剪式振動的 R-T19 ，其能壘為 3.9kJ/mol ，其次，越過 R -T19，Ca27，O12，C11之間的夾角從115.1^° 減小至 91.1^° ，右側的Ala 和 Ca（I） 從1配位變成2配位， R -I18異構成 R -I19.

第20基元．首先， R -I19的 Ca27 —O24—C22鍵角從 119.6^° 減小至 103.9^° ，形成Ca27—O24—C22三原子剪式振動的過渡態 R -T20， R -T20產生的能壘僅為 0.4kJ/mol ，其次，越過 R -T20，Ca27，O24和C22三原子沿過渡態虛頻振動的正向振動，當Ca27—O24—C22鍵角從 103.9^° 減小至 91.9^° 時，左側的Ala和 Ca（I） 從1配位變成2配位，此時的2個Ala和 Ca（I） 為矩形4配位， R -I19異構成 ， R -allo- ?A₂Ca（Ii） 經10個基元反應異構成 ．至此，經20個基元反應，S-A₂Ca（II） 的2個 S-Ala 均異構成與其鏡像對稱的手性對映體 R-Ala ， 異構成穩定產物 R-A₂-Ca（Ω/Ω）

由圖6可見，隱性溶劑效應下， R -allo- 向 異構反應的速控步為第15基元反應，速控步能壘為 233.8kJ/mol ，該能壘遠高于化學反應的極限能壘 167.0kJ/mol^[37] ，表明隱性溶劑效應下不能進行 R-allo-A₂--Ca（II） 向 R–A₂Ca（II） 的異構反應.

2.2.2顯性水溶劑效應下 R -allo- ?A₂Ca（II） 向 異構的速控步

隱性溶劑效應下， R-allo-A₂-rCa（II） 向 異構的速控步為 R -allo- 顯性水溶劑效應下的反應歷程和自由能勢能面如圖7所示．這里僅討論2W和 Ca（I） 配位， W₂ 做H遷移媒介的情況.

首先，2W和 Ca（I） 配位，并與2個Ala的羧羥基氫鍵作用， W₂ 與 S-I4的H26及N18范德華和氫鍵作用，形成中間體反應物配合物 S-I14-2W?W₂ ．其次， I142W?ΔW₂ 的C25—H26鍵長從

0.109 61nm 拉伸至 0.13333nm ，其 ρ_BCP 從0.27816降至0.15359， abla²ρ 始終為負值，C25—H26共價鍵作用明顯變弱；C25—N18鍵長從 0.146 02nm 拉伸至 0.149 16nm ，其 ρ_BCP 值小幅度縮減， abla²ρ （204始終為負值，C25—N18共價鍵作用小幅度減弱；O34—H35 和 O37—H38鍵長分別從0.097 64，0. 099 06nm 拉伸至 0.166 35，0.188 19nm ，其 ρ_BCP 值大幅度減小， abla²ρ 從負值變為正值，O34—H35和 O37—H38二共價鍵斷裂變為氫鍵；N18-C25-H26-O34-H35-O37-H38-N18 的 ρ_RCP 明顯增加， abla²ρ （2始終為正值，該八元環大 π 鍵作用增加，過渡態形成環；骨架二面角N18-C25-C17-C22從 127.7^° 增至129.8^° ；形成了三質子遷移（協同非同步）的過渡態 T152W?W₂ ，該過渡態產生了 116.7kJ/mol 能壘．最后，越過過渡態 T152W?W₂ ， 和H38分別繼續向O34，O37和N18遷移，形成中間體產物配合物 I152W?W₂ ．IRC計算表明， T152W?W₂ 為晚期過渡態.

T15?-2W?W₂（233.8kJ/mol） 遠小于T15產生的能壘， W₂ 具有較好的催化作用．與 T54W?ΔW₂ 遠小于T5產生能壘的原因類似.

由圖7可見，顯性溶劑效應下 異構成 的速控步能壘為116.7kJ/mol. ，該能壘接近 120.0kJ/mol （反應極慢的能壘）[37]，說明在體內 R-allo-A₂-c-c-ccu（II） 向R–A₂Ca（II） 的異構速率極慢.

3結論

本文采用SMD/M06/MN15方法，在 6-311+G（d，?） 和 6-311++G（5df，4pd） 基組水平下研究了對體內環境的 S–A₂?Ca（II） 手性轉變機理，可得如下結論：

1） S–A₂Ca（II） 向 R-A₂--Ca（II） 異構需經2個過程： 的一個 α-Ala 從 S_- 型異構成R -型， 向 R-allo-A₂-c-ca（II） 的異構過程：隱性溶劑效應下優勢反應通道的速控步能壘為 221.5kJ/mol ，來自H質子從手性C向氨基N遷移的過渡態，顯性溶劑效應下該能壘降至93.1kJ/mol R-all l0- ?A₂Ca（II） 向 的異構過程：隱性溶劑效應下優勢反應通道的速控步能壘為 233.8kJ/mol ，來自 H 質子從手性C向氨基N遷移的過渡態，顯性溶劑效應下該能壘降至116.7kJ/mol.

綜上所述，生理環境下 S–A₂Ca（I） 向 R -allo- 異構速率很慢，其繼續向 Ca（I） 異構的速率極慢，雙 α -Ala螯合鈣可安全用于為生命體同時補充鈣元素和 α -Ala.

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