肝素結合蛋白在心血管疾病中作用的研究進展

【DOI]10. 16806/j.cnki.issn.1004-3934. 2025.07.005

Role of Heparin-Binding Protein in Cardiovascular Disease

QIAO Sheng1 ，LI Jin2 （1.The Second Clinical Medical Collgeof Shanxi Medical University，Taiyuan O30ooo，Shanxi，China; 2.Departmentof Cardiology，The Second Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan O3oooo，Shanxi，China）

【Abstract】Cardiovasculardiseaseisoneoftheleadingcausesof deathamongurbanandruralresidentsinChina.Heparin-binding proteisearatdeasilie use.Besidesissuprieditoalaksinlagisdgsisesseaslsspocal value ntheasisteddagosisofo-ifectiousdiseass.Inrentyas，theaplicationofHBinardovasulardeaseasbecoeoe andmorecomon.ThispapermainlysummarizesthebiologicalsignificanceofHBP，withafocusointroducingtheresearchprogeofits role in acute myocardial infarction，acuteaortic dissction，cardiac arrest，and post-extracorporeal circulation surgery.

【Keywords】Hepar-bdingproten;Cardovasulardisease;cutemyoardialifartio;uteoticdise;Cadacst;ost extracorporeal circulation surgery

隨著社會經濟的快速發展，人們的生活方式發生了顯著改變，心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD）的發病率因人口老齡化的加速和心血管危險因素的流行而日益增高，嚴重威脅著居民的生命健康。目前，CVD依然是中國居民生命健康需面對的巨大威脅之一，是導致中國居民死亡的主要原因。2021年CVD占農村死因的 48.98% ，占城市死因 47.35% ，每5例死亡中就有2例死于 CVD^[1] 。因此，有效提高CVD的預防、治療及改善預后是目前的當務之急，深入研究CVD及其內在的發生機制對尋找新的治療靶點具有重要意義。作為一種新型炎癥生物標志物，肝素結合蛋白（heparin-bindingprotein，HBP）因具有快速、有效、床旁便捷等特點，不僅在早期診斷和預后判斷感染性疾病中較傳統標志物表現更好，在輔助診斷非感染性疾病中也具有重要的臨床價值。近些年來HBP在CVD中的研究與應用受到更多關注和重視。

以此為背景，現綜述HBP在心血管疾病中作用的研究進展。

1 HBP

1.1 概述

HBP是中性粒細胞分泌的重要顆粒蛋白，作為一種多功能蛋白質被儲存于中性粒細胞分泌的囊泡和嗜天青顆粒中[2]，它可激活單核細胞和巨噬細胞，有顯著的抗菌活性、趨化特性及調節炎癥反應作用。1984年Shafer等3首次發現了HBP，并將其命名為CAP37，隨后，Gabay等又將其重新命名為天青殺素，后又因其與肝素相結合的能力很強，故最后被命名為HBP^[4] 。HBP作用于血管內皮細胞[5]]，引起內皮細胞骨架重排，造成血管內皮屏障受損，使血管滲透性增加，促進水分和大分子物質滲出，進而引發一系列惡性循環，最終導致嚴重的器官功能障礙甚至休克。既往研究發現，HBP在急性炎癥方面有很大價值[6，可作為局部感染的診斷指標[7]，預測休克和循環衰竭的發生[8-9]及嚴重細菌感染患者的發展結果[10]，在非細菌性感染的情況下，HBP與人體內各個系統，如呼吸、血液、心血管等系統也有很密切的聯系（表1）[11-20]，有研究[2I-32]證明HBP是CAD有臨床價值的診斷標志物，對CAD的診斷及預后有參考意義（表2）。

表1HBP在CVD中的分子機制

注：AMI，急性心肌梗死；TNF- σ?α?α?α ，腫瘤壞死因子 ??α∝ ；IL-1S，白細胞介素-1S;AAD，急性主動脈夾層；CA，心臟停搏。

表2HBP在CVD中的臨床研究

注：AMI，急性心肌梗死;STEAMI，ST段抬高型急性心肌梗死;STEMI，ST段抬高型心肌梗死;AAD，急性主動脈夾層;CA，心臟停搏；CPR，心肺復蘇;MIRCS，心肌損傷相關的心源性休克。

1.2 功能

HBP具有趨化作用，參與免疫調節、炎癥反應及抗菌，影響血管內皮通透性。HBP是中性粒細胞、T細胞和單核細胞的趨化劑，同時可增強單核細胞因子的釋放、吞噬作用和與內皮細胞的黏附。HBP激活血管內皮細胞內的 Ca²⁺ ，誘導其流人細胞，導致細胞骨架重排和細胞收縮，在內皮中形成間隙，促使血管滲漏，也促進中性粒細胞外滲。中性粒細胞外滲到組織中后使更多的HBP從嗜天青顆粒中釋放出來。HBP可調節炎性介質對細菌的殺滅作用，其本身亦有抗菌功能，HBP還可誘導動脈粥樣硬化斑塊中平滑肌細胞的遷移和細胞間黏附分子-1（intercellularadhesionmolecule-1，ICAM-1）的表達。此外，HBP誘導成纖維細胞、角膜上皮細胞的遷移，也誘導腎小管上皮細胞中白細胞介素（interleukin，IL）-6的產生。

2 HBP與CVD

2.1 急性心肌梗死

急性心肌梗死（acutemyocardialinfarction，AMI）是由于血管中粥樣硬化斑塊破裂并脫落形成血栓，使心肌細胞急性缺血缺氧，最終出現心肌細胞壞死。動脈粥樣硬化以血管內皮細胞損傷、平滑肌內皮細胞增殖和脂質代謝紊亂為特征。

HBP可通過多種作用參與動脈粥樣硬化。HBP促進動脈粥樣硬化的主要機制為炎癥。炎癥和中性粒細胞在整個冠狀動脈粥樣硬化過程、心肌梗死后愈合和心臟重構中起著極其重要的作用[33]。中性粒細胞作為炎癥細胞參與動脈粥樣斑塊的形成、破裂以及冠狀動脈硬化過程。中性粒細胞可促使動脈粥樣斑塊進一步加重，使冠狀動脈粥樣硬化進一步發展，最終導致冠心病。中性粒細胞預先合成HBP，將其存儲于中性粒細胞分泌的囊泡與嗜天青顆粒中，在受到細菌、趨化因子IL-8等刺激后黏附于血管內皮細胞，促使HBP釋放。HBP在炎性因子刺激下以旁分泌的形式迅速分泌釋放入血，作為單核細胞趨化因子，激活并趨化單核細胞，誘導并促進單核細胞活化及分泌腫瘤壞死因子 σ?αα （tumor necrosis factor- α?αα ，TNF- α?αα ）和IL-1S等炎性因子[1I-I2]，而單核細胞作為炎性細胞參與的炎癥反應在動脈粥樣硬化性疾病的發生發展中起著重要的作用。因此，HBP是炎癥刺激分泌產物，其作為致炎介質參與多種炎癥過程。

此外，HBP可作用于血管內皮細胞，引起內皮細胞骨架重排，造成血管內皮屏障受損，與動脈粥樣硬化損傷有關[13-14]。HBP 支持平滑肌細胞的遷移和增殖[]，誘導ICAM-1的表達，這為其參與動脈粥樣硬化提供了證明。在發生AMI時，血液內各種促凝物質會導致血液高凝狀態，使纖維蛋白原增多，進而刺激中性粒細胞分泌HBP。血液中HBP水平升高也同樣增加了血栓形成的風險[15]，最終使心肌梗死的可能及范圍進一步增加。

朱杰等[2I]研究表明，HBP濃度與心肌損傷的程度呈一致性，在ST段抬高型急性心肌梗死（ST-segmentelevation acute myocardial infarction，STEAMI）診斷中，HBP水平具有顯著的臨床意義。Ipek 等[22]的研究表明，HBP參與ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevationmyocardialinfarction，STEMI），在受試者操作特征曲線分析中，HBP超過 11.46ng/mL 的臨界水平在預估心肌梗死方面具有 74% 的敏感性和58% 的特異性，STEMI患者HBP水平較健康對照組明顯升高，這可能是由于STEMI患者體內發生的炎癥反應被高水平HBP持續誘導，從而推動了動脈粥樣硬化進一步發展，炎癥反饋刺激使更多HBP被中性粒細胞釋放，促進冠狀動脈粥樣斑塊破裂和血栓形成，最終引發更大范圍的冠狀動脈堵塞和心肌損傷，病情進一步惡化。

高水平的HBP對STEAMI有一定的診斷價值，可作為預測STEAMI發生的一個有意義的指標，同時對STEAMI患者預后評估起到作用。臨床中STEAMI患者的預后可通過測量HBP濃度并根據其水平來評估，從而及時采取有效的治療方法來改善預后。

2.2 急性主動脈夾層

急性主動脈夾層（acuteaorticdissection，AAD）的典型表現為患者突然發作胸背部撕裂樣的劇烈疼痛，這是一種心血管系統的急危重癥，起病急、發病快、鑒別困難、死亡率高、預后差，嚴重時可導致暈厥、心力衰竭（心衰），甚至呼吸心搏驟停。由內、中、外三層緊密貼合的人體動脈血管共同承載著血液的流動，動脈內膜局部撕裂后，強大的血流沖擊使內膜逐漸剝離、擴展，形成動脈管壁內腔隙，從而導致一系列臨床表現。心臟搏動產生的巨大壓力由主動脈承受，巨大的血流量使內膜層的撕裂和破裂發生可能性更大。凝血系統在動脈夾層破裂后激活，血液中的纖維蛋白原增高，這引起白細胞分泌白三烯B4。白三烯B4是一種由花生四烯酸代謝產生的生物活性物質，通過結合多形核中性粒細胞表面白三烯B4受體1，從而激活細胞內磷脂酰肌醇3-激酶信號通路，最終促使HBP被釋放[7]。同時由于內皮細胞活化，內皮細胞骨架重排，血管通透性增加，高水平的HBP導致人體出現低血壓及休克。

史桂蘭等[23]研究發現在AAD患者觀察組HBP濃度明顯高于對照組（ Plt;0.05 ），并且AAD患者死亡病例HBP濃度遠高于存活病例（ ?^Plt;0.05 ）。HBP在AAD的早期輔助診斷和預后中都有重要應用價值，HBP檢測結果為陰性對排除AAD有比較高的價值，其可作為AAD的一個早期篩查指標，對AAD的預后判斷也有一定的價值。

2.3 心臟停搏

心臟停搏（cardiacarrest，CA）主要臨床表現為意識突然喪失、心音及大動脈搏動消失，這是由于心臟突然停止搏動，停止供血，使人體重要器官發生嚴重代謝障礙，缺血缺氧，甚至壞死。CA病情進展快、發病突然、死亡率高、治療難度大、預后差，是一種嚴重威脅患者生命安全的危重突發急癥，目前已成為全球范圍內高致死因素之一。部分CA患者經心肺復蘇（cardiopulmonaryresuscitation，CPR）能恢復自主循環，但仍有CA患者死于復蘇后綜合征，或在自主循環恢復后存活但預后不良。目前已有較多的研究證明，復蘇后綜合征的一大機制就是炎癥反應。CPR后發生全身炎癥反應，白細胞被激活，內皮細胞受到損傷，血管通透性增加，進一步發展為機體多器官功能障礙及全身循環衰竭[34]。CA 期間白細胞和內皮細胞由于機體缺血進一步活化，炎癥因子濃度升高。中性粒細胞受炎癥因子作用而聚集，HBP在白細胞黏附于內皮細胞時被釋放。HBP具有趨化特性、調節炎癥作用及殺菌等眾多生物學作用，作為單核細胞和巨噬細胞的趨化劑和激活劑，誘導血管滲漏，使血管通透性增加，出現機體水腫、血液低灌流，最終引發免疫炎癥級聯反應，從而導致全身炎癥反應的發生[18-19]。HBP 誘導并促進TNF- 分泌，而在TNF- α_αα_αα_β∝α_βα_βα_βα_βα_βα_β 作用下內皮細胞表面血小板內皮細胞黏附分子-1、ICAM-1和E選擇素表達顯著升高，血小板的黏附聚集使炎癥反應進一步加劇。

Fisher等[35]研究發現血漿HBP水平可作為一個潛在的預后標志物，其水平升高可作為評估早期感染的指標。Adrie等[24]研究發現CA患者成功復蘇后血漿細胞因子顯著增加，尤其是在非幸存者中。其中約50% 的患者存在炎癥因子失調，由此推測復蘇后HBP可增加細胞黏附因子的表達。Linder等[9.25]研究發現，HBP在發生循環衰竭和機體臟器功能障礙時可作為早期預測指標。既往研究發現，HBP濃度的增加對評估CPR后患者病情嚴重程度及預后有一定的臨床價值。Ristagno等[26]在一項對CPR后患者預后評估的研究中發現自主循環恢復時間較長的患者HBP水平較高，而在CA恢復后進展為多臟器功能障礙綜合征的患者，HBP水平顯著升高，此外死亡患者入院時HBP濃度也比存活患者明顯增高，入院時HBP濃度與CPR后患者死亡具有獨立相關性。這表明血漿HBP水平的高低與CA患者出現復蘇后綜合征的不良預后有很大的關系。此外，Dankiewicz等[27]研究發現，復蘇后早期HBP水平升高預示著器官功能衰竭和長期神經預后不佳。

在對CA患者進行預后評估時，HBP水平具有一定參考意義，在對CPR后患者的早期預后判斷中HBP也有一定的臨床價值。

2.4 體外循環術后

體外循環術為CVD患者提供手術機會，實施體外循環的心臟手術可能會導致嚴重的術后并發癥及全身性炎癥反應綜合征。目前部分研究發現在體外循環術后HBP可用于預測出現并發癥的風險。HBP在中性粒細胞黏附于內皮上時從中性粒細胞中釋放出來。體外循環可促使中性粒細胞進一步趨化、活化及產生高通透性。在體外循環術中，隨著冠狀動脈內中性粒細胞黏附聚集和心肌缺血損傷，HBP從再灌注的冠狀動脈循環中釋放出來。作為一種存在于血漿中的可阻止凝血過程的蛋白質，HBP的存在可影響肝素的活性和生物利用度。

Halldorsdottir等[28]與 Stermer等[29]的研究均發現心臟手術后患者在接受肝素給藥后，HBP的血漿濃度迅速增加。HBP是體外循環中介導毛細血管滲漏的體液因子的一種相關因素。HBP在試驗上介導毛細血管高通透性。體外試驗和體內試驗都證實了HBP是引發體外循環中毛細血管滲漏、血管通透性增加的體液因素之一[20]。HBP 是血管通透性增加的有效誘導劑，在血管內皮細胞損傷和心肌缺血后水腫的形成中發揮重要作用，可作為生物標志物來預測術后與心肌損傷相關的心源性休克（myocardial injury-relatedcardiogenicshock，MIRCS）患者的預后情況。Pesonen等[30]在一項研究中，對30例接受主動脈瓣置換術的患者分別在主動脈交叉鉗夾前和再灌注后 5min 測量血漿HBP濃度，研究表明體外循環可導致HBP水平明顯升高。Pan等[31]在一項預測MIRCS的研究中發現，心臟手術后MIRCS可通過監測術后血漿HBP水平變化來提前發現，主動脈血流阻斷后再灌注，冠狀動脈循環的HBP水平升高，MIRCS組較術中未出現心肌損傷組，冠狀動脈竇處HBP水平顯著升高，進一步的研究顯示，HBP可作為MIRCS的獨立危險因素。Johannesson等[32]在一項研究中發現術后的HBP水平與術后并發癥的發生明顯相關，HBP可在體外循環術中作為預測器官功能障礙的生物標志物，體外循環術后HBP水平越高，進一步出現相關并發癥的風險越大。

3展望

目前一系列研究結果表明HBP參與多種心血管系統疾病的發生發展，但仍未完全闡明HBP在CVD中復雜的發病機制，更多的HBP在心血管系統中的作用機制需進一步探究。如HBP誘導并促進TNF- σ?α∝ 和IL-1等炎性因子的釋放，而有研究發現在AMI后心衰的發生發展過程中有IL-1、IL-6和 IL-1β 的參與。一項HBP水平與心衰的相關性研究[36發現重復測量HBP水平可預測慢性心衰的發生發展。調節HBP有可能作為一種新的抗炎及治療CVD的方法，由于單核細胞表面存在肝素結合位點，調節基因表達和炎癥反應，通過從細胞表面去除肝素結合位點，可阻斷纖溶酶原活化，減輕促炎單核細胞浸潤到發炎組織中。有研究[37]發現辛伐他汀與血漿HBP的降低有關，但目前未發現關于辛伐他汀在治療動脈粥樣硬化中對HBP水平影響的相關研究，對HBP的調節作為治療靶點可能為心血管系統疾病新療法的發展提供新的思路。

此外，Cai等[38]研究發現，利用生物信息學模擬技術可發現HBP與CVD之間可能存在關聯，HBP在正常心臟和動脈粥樣硬化、心肌炎、心肌梗死、心肌缺血等疾病患者的心臟中構成高度調控的細胞外亞蛋白基團，表明HBP可作為未來臨床診斷和治療的生物標志物，提示HBP可作為心臟疾病診斷或預后的生物標志物。Tverring等[39]研究發現HBP在感染性休克期間峰值隨時間而變化，并且HBP濃度與心血管器官功能障礙的嚴重程度隨著時間的進展顯著相關。一些研究對HBP在心血管系統中的作用做了較好的驗證，具有一定的臨床意義，但目前仍缺乏強有力的研究證據證明HBP在心血管系統中的作用，部分研究存在單一中心的局限性，限制了研究結果的進一步分析，需更多研究進一步驗證。HBP在心血管系統中有廣闊的應用前景，為各種CVD的病情判斷與預后評估提供了新的可能，期待更多的研究探索HBP在心血管系統中的作用，讓HBP在CVD診療過程中發揮更大的作用。

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