轉運RNA衍生的小RNA在心血管疾病中的研究進展

【DOI]10. 16806/j. cnki.issn.1004-3934.2025.07.004

Transfer RNA-Derived Small RNA in Cardiovascular Disease

ZOU Yu，FANG Jiale，WANG Junhong （DepartmentofardiologyheFstAfiliated HospitalofNanjingMedical University，Nnjingo29，JangsuChina）

【Abstract】TransferRNA-derivedsmallRNA（tsRNA）isanewclassofnon-codingRNAsthatexhbitsabundantexpressonandhigh tissuespecifityTeyhaveshownbroadpotentialforaplicationintediagnosisandprogosisofvariousdiseases.Inreentears，n increasingnumberof studieshaveexploredtherelationshipbetwentsRNAandcardiovasculardisease.Thisreviewsummarizesthebasic characteristicsofsRAadcentrsearchprogesinardiovasularseaseiingtoprovideisightsforfutureesearchndical applications.

【Keywords】 Transfer RNA-derived small RNA;Cardiovascular disease;Diagnosis;Treatment

隨著高通量測序技術的進步，越來越多的非編碼RNA（non-codingRNA，ncRNA）被發現。ncRNA是一類不具備蛋白質編碼功能的RNA分子，但在人體生理和病理過程中發揮著重要作用[1]。根據核苷酸序列的長度，ncRNA可分為長鏈和短鏈兩類。長鏈RNA主要包括長鏈非編碼RNA和環狀RNA，其長度通常超過200個核苷酸；短鏈RNA則包括小核RNA、核仁小RNA、微RNA、Piwi蛋白相互作用的RNA以及干擾小RNA，長度一般在20～200 個核苷酸[3]

轉運RNA（transferRAN，tRNA）在蛋白質合成中起關鍵作用，主要通過將氨基酸運輸到核糖體，按信使RNA的密碼子順序合成多肽鏈。在應激狀態下，成熟tRNA或其前體可被核酸內切酶剪切成不同長度的tRNA衍生的小RNA（transferRNA-derivedsmallRNA，tsRNA）[4]。研究[1]表明，在心血管疾病中tsRNA在調節炎癥反應、細胞凋亡、心臟重構及細胞再生等過程中起著重要作用，且由于其廣泛分布和穩定性，在疾病診斷和預后評估中具有應用潛力。現探討tsRNA的特征及其在心血管疾病中的應用，并討論其未來研究和臨床應用的機遇與挑戰。

1 tsRNA的分類與檢測

1.1 tsRNA的來源與分類

tsRNA是來源于tRNA的非編碼小分子RNA，大致可分為兩大類：tRNA衍生片段（tRNA-derivedfragment，tRF）以及tRNA半分子（tRNAhalves，tiRNA）。它們具有特定的大小、核苷酸組成、功能和生物發生機制。

tRF長度為 14～30nt ，是由成熟或前體tRNA在各種酶的作用下產生的小片段[4]。根據作用位點不同，tRF被進一步分為tRF-1、tRF-2、tRF-3、tRF-5和i-tRF。其中，tRF-1是由核糖核酸酶Z作用于前體tRNA3'端形成，長度為 18～20nt 。tRF-2來源于成熟tRNA反密碼環。tRF-3來源于成熟tRNA 端，根據長度不同，可進一步被分為tRF-3a （17～18nt） ）和tRF-3b（19～22 nt）。tRF-5來源于成熟tRNA 5^° 端，同樣可被進一步分為tRF- ?5a （14～16nt ）、tRF-5b（ ）以及tRF-5c1 （28～32nt） 。i-tRF來源于成熟tRNA的D環到T環間的可變區域。tiRNA長度為 31～40nt ，是通過血管生成素在成熟tRNA的反密碼子環中進行特定切割而產生。根據它們是否包含反密碼子切割位點的5’或3’序列，tiRNA分為兩類：tiRNA-5從成熟tRNA的5'端開始，終止于反密碼子環；而tiRNA-3從反密碼子環開始，終止于成熟tRNA的3'端[5-6]

1.2tsRNA的檢測與相關數據庫

tsRNA的檢測方法涵蓋高通量測序、定量分析和原位檢測等多種技術，以滿足不同研究需求。高通量測序技術是tsRNA研究的核心方法，其中RNA-seq技術可用于全面檢測和定量分析，但傳統建庫策略可能受終端修飾影響，導致檢測偏差，而PANDORA-seq技術通過去除特定終端修飾并優化接頭連接，提高了檢測靈敏度，特別適用于識別難以檢測的tsRNA亞型。此外，Capture-seq技術通過特異性探針富集目標tsRNA，提高低豐度tsRNA的檢測效率。定量分析方面，實時定量PCR具有高靈敏度和特異度，常用于tsRNA表達水平的驗證，RNA印跡分析可直觀顯示tsRNA的大小和豐度，但靈敏度較低，而Microarray分析適用于高通量篩選已知tsRNA，但無法識別新的tsRNA。在細胞內定位與功能研究方面，熒光原位雜交可提供tsRNA的亞細胞定位信息，而基于質譜的分析可用于檢測tsRNA的修飾狀態，有助于深入探索其生物學功能。當前進行tsRNA序列信息檢索的數據庫主要有以下：tRFdb，第一個tRF數據庫，其中包含來自不同物種的tRF序列和讀數計數;tsRBase，一個全面且系統的tsRNA數據庫，包含來自多個物種的不同數據源的tsRNA信息；GtRNAdb，一個能夠基于序列檢索tRNA基因信息并進行功能預測的數據庫;tsRFun，一個與人類腫瘤相關的tsRNA數據庫，評估了tsRNA在各種癌癥中的表達模式和預后價值，以及它們的生物學功能。

2tsRNA的生物學功能

2.1tsRNA調控基因轉錄過程

tsRNA通過不同分子機制參與基因表達的調控過程，這類小RNA能與AGO蛋白等分子組裝成基因沉默復合體，通過識別靶標mRNA的3'非編碼區域，調節翻譯效率[7]。如胃癌細胞內特異性表達的tRF-3017A能與AGO蛋白結合形成功能性復合體，導致腫瘤抑制因子NELL2 的表達水平顯著下降[8]tsRNA可競爭性結合RNA結合蛋白，從而影響靶RNA的穩定性。在缺氧條件下，乳腺癌細胞系產生的一系列tRF可通過競爭性結合YBX1的3'非翻譯區，降低多種致癌轉錄本的穩定性，進而抑制致癌基因的表達[9]

2.2tsRNA調控蛋白質翻譯過程

tsRNA可通過組裝形成RNAG-四鏈體結構，與mRNA競爭性結合真核起始因子4G和真核起始因子4E，從而抑制mRNA的翻譯起始，影響蛋白質合成[10]。此外，tsRNA 還能與AGO 蛋白結合，在 RNA沉默過程中發揮關鍵作用[7]，并可通過競爭性結合核糖體等機制進一步抑制蛋白合成[1]

3 tsRNA與心血管疾病

tsRNA在多種心血管疾病的發生、發展及逆轉過程中發揮重要的調控作用，近年來已成為心血管疾病研究的熱點。大量研究表明，tsRNA不僅參與疾病的病理生理機制，還可能作為潛在的治療靶點，為心血管疾病的診斷和治療提供新的思路。現綜述tsRNA在不同類型心血管疾病中的研究進展（如圖1）。

3.1 tsRNA與心力衰竭

心力衰竭可由各種類型的心臟疾病引起，包括缺血性心臟病、心房顫動（房顫）、心肌病、先天性心臟病等。心臟在壓力及容量負荷等應力增加后可引起心肌肥厚、纖維化及病理性心肌重構等，通過炎癥反應、氧化應激、胞外基質重構、神經激素激活、細胞凋亡損傷或應激等導致心力衰竭[12-13]。肺動脈高壓是導致右心衰竭的主要因素，其特點為肺血管重構。Chen等[14]通過對肺動脈高壓患者和健康對照者的血漿樣本進行小RNA微陣列分析，并使用野百合堿誘導肺動脈高壓大鼠模型，對右心室和肺組織進行tsRNA測序，最終發現204種tsRNA在血漿、肺組織和右心室樣本中高度保守。心外膜脂肪組織（epicardialadiposetissue，EAT）是一種具有代謝活性的脂肪組織墊，具有心臟保護作用。它可以分泌大量的生物活性分子，包括含tsRNA的外泌體[15]。Zhao等[16]通過對來自心力衰竭患者和健康對照者的EAT進行RNA測序分析，揭示tRF-Tyr-GTA-010 和tRF-Tyr-GTA-011可能通過靶向與鈣離子轉運相關的基因，調節鞘脂和腎上腺素能信號通路，發揮保護作用。在異丙腎上腺素誘導的心肌肥厚模型中，心肌肥厚組與對照組相比tRFs1和tRFs2的表達有顯著差異。tRFs1和tRFs2的過表達增大了心肌細胞的表面積，并增加了肥大標志物（心房利尿鈉肽、腦鈉肽和 β -肌球蛋白重鏈）的表達。此外，tRFs1可直接靶向金屬基質蛋白酶抑制因子3基因的3'非翻譯區并抑制其表達。這些結果表明，tRF通過參與調控心肌肥厚過程，從而參與心力衰竭的病理生理過程[17]。此外，在病理性心肌肥厚患者的血漿中發現了4種tsRNA明顯下調，其中tRF-21-NB8PLML3E在進一步肥厚相關功能實驗中發現了顯著的心肌保護作用，生物信息學分析顯示，其靶基因主要富集在代謝途徑中，并參與核糖體的調節[18]。

圖1tsRNA在不同心血管疾病中的作用

注：STAT4，信號轉導與轉錄激活因子4;VSMC，血管平滑肌細胞;VEGFA，血管內皮生長因子A;MIAT，心肌梗死相關轉錄本。

3.2 tsRNA與心肌缺血

心肌缺血（myocardialischemia，MI）是指心臟的某部分心肌因供血不足而缺氧，通常是由于冠狀動脈狹窄或堵塞，導致心肌無法獲得足夠的氧氣和營養，從而影響心臟的正常功能。熱量限制（caloricrestriction，CR）是一種新型飲食療法，通過定期減少食物攝入量來預防各種疾病，包括糖尿病、神經退行性疾病和循環系統疾病[19]。Liu等[20]通過異丙腎上腺素誘導 MI及使用CR方法對大鼠進行處理，發現 MI+CR 組較MI組MI相關指標有所改善，在MI組中有302個tsRNA與正常組相比有顯著變化，且55個tsRNA受到CR預處理的顯著調節，結合靶基因預測和生物信息學分析，推測其可通過調節大分子代謝起治療作用。長時間的MI會導致心肌細胞壞死。由于心肌細胞的再生能力有限，在修復過程中，成纖維細胞會增殖，并且發生心肌成纖維細胞的轉分化。同時，大量細胞外基質蛋白沉積以維持梗死心室結構的完整性，從而導致心肌纖維化[21]。有研究[22]發現過表達tsr007330可拮抗N-乙酰基轉移酶10，從而減少N-乙酰基轉移酶10介導的早期生長反應因子3mRNA乙酰化，以減輕心肌纖維化。當冠狀動脈嚴重堵塞，心肌部分區域的血流完全中斷，MI可進一步發展為急性心肌梗死（acutemyocardialinfarction，AMI）。AMI需要迅速而有效的干預，旨在恢復冠狀動脈血流、減少心肌壞死、改善心臟功能，并預防并發癥。然而再灌注治療在恢復冠狀動脈血流時，由于血流恢復后過度的反應性損傷，可導致心肌進一步損傷[23]。一項中醫相關的研究[24]表明，來自人參的tsRNAHC83在體外缺氧/復氧條件下能促進H9c2細胞的存活。在體內試驗中，HC83模擬物在對抗MI再灌注損傷方面的效力比美托洛爾強約500倍。進一步的研究[24發現，HC83通過直接下調與心肌梗死相關轉錄本的長鏈非編碼RNA，進而促進血管內皮生長因子A的表達上調。

3.3 tsRNA與房顫

心律失常是指心臟電活動異常，導致心臟搏動頻率、節律或起搏方式改變，房顫是最常見類型。其病因復雜，包括高血壓、冠心病、風濕性心臟病等心血管疾病，以及肥胖、甲狀腺功能亢進、糖尿病等代謝性疾病。在探究風濕性心臟病與房顫的關系中，77個差異表達的tsRNA被檢測出，其中AS-tDR-001269在房顫組顯著上調，AS-tDR-001363和AS-tDR-006049下調，AS-tDR-001363可能通過靶向C-C基序趨化因子配體5mRNA影響房顫進展[25]。研究[26]表明，肥胖與房顫的高風險密切相關，內臟脂肪組織為心房重構提供結構性基質，并參與房顫發生。Jiang等[27]通過對房顫患者心外膜脂肪組織進行tsRNA測序，發現146個tsRNA在房顫中上調，126個tsRNA下調。生物信息學分析表明，這些tsRNA的靶基因顯著富集于細胞黏附調控及多種由質膜黏附分子介導的細胞過程，進一步的KEGG通路分析提示，這些靶基因可能通過參與糖胺聚糖合成、AMP活化的蛋白激酶活性調控及胰島素信號通路等過程，從而促進房顫發生。另一項研究[28表明，tsRNA-5008a通過鐵死亡機制參與房顫的發生，敲低tsRNA-5008a可通過靶向SLC7A11抑制鐵死亡，減輕心肌纖維化。

3.4tsRNA與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種常見的慢性炎癥性疾病，主要表現為血管內壁發生脂質沉積、纖維化增生和鈣化，導致動脈管腔變窄、血流受阻。AS斑塊的形成與血管內皮細胞、白細胞以及血管平滑肌細胞（vascularsmoothmusclecell，VSMC）密切相關[29-30]。研究[31]發現，AS患者的頸動脈組織中，tRF-Gly-GCC-009顯著上調，相關信號通路如Apelin信號、Notch信號和鈣信號通路可能參與AS的生理病理過程。同樣，He等[32]研究發現tRF-Gly-GCC在AS組中的表達顯著上調，tRF-Gly-GCC可通過負向調節主要組織相容性復合物的蛋白水平，加速內皮細胞和平滑肌細胞的增殖和遷移。此外，有研究[33在高膽固醇飲食誘導的AS動物模型中，使用PANDORA-seq技術方法，發現tsRNA-Arg-CCG可能通過調節白細胞介素-6、白細胞介素- ?1α 、細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1和單核細胞趨化蛋白-1等促AS相關基因的表達，從而影響疾病的發展。

3.5 tsRNA與心肌炎

暴發性心肌炎（fulminantmyocarditis，FM）是一種急性心肌炎的嚴重形式，通常表現為快速惡化的心臟功能衰竭，伴隨心肌水腫和顯著的心臟功能障礙。FM常發生于既往體健的個體，尤其為婦女及兒童，具有較高的死亡風險。然而，目前缺乏有效的生物標志物用作FM早期診斷。有研究[34]表明，tiRNA-Gln-TTG-001在FM患者急性期外周血中的表達顯著上調，并且在體外試驗中，通過脂多糖誘導心肌炎的細胞中，tiRNA-Gln-TTG-001的表達仍顯著增加。通過生物信息學分析發現，tiRNA-GIn-TTG-001的靶基因與肌管分化和代謝相關，其靶基因涉及Ras、MAPK和PI3K-Akt等信號通路，這些通路在細胞增殖、分化、死亡、炎癥和免疫反應等過程中起著重要作用。

3.6 tsRNA與主動脈夾層

主動脈夾層（aorticdissection，AD）是一種急性且嚴重的心血管疾病，通常表現為主動脈內膜的撕裂，導致血液進人主動脈壁的中膜，使內膜與中膜分離，并沿主動脈長軸方向擴展，形成主動脈壁的真假兩腔分離狀態，具有較高的發病率和死亡率。血管內皮細胞凋亡、VSMC表型轉換、細胞外基質降解、炎癥反應和氧化應激等是AD發生的主要病理生理機制[35]。這些因素導致主動脈壁結構變得脆弱，從而促進主動脈的進一步擴張，最終引發 AD 。Fu等[3使用RNA測序及實時定量PCR驗證發現tRF- 1：30‰ Met-CAT在AD患者VSMC中表達上調， tRF-54：71-chrM. Trp-TCA和tRF- ?1：3-chrM .Cys-GCA的表達顯著下調，tRF-1：30-chrM.Met-CAT可促進VSMC的增殖、遷移和表型轉換。而Zong等[37]發現 5^° -tiRNA-Cys-GCA 在 AD中顯著下調， .5^? -tiRNA-Cys-GCA通過與其下游靶基因信號轉導和轉錄激活因子4結合，抑制信號轉導和轉錄激活因子4的表達，進而增加 ∝ -平滑肌肌動蛋白的表達，調節VSMC的增殖、表型轉化和遷移。此外，Li等[38]開發了一種活化的中性粒細胞膜仿生納米顆粒，以負載tRF-Gly-CCC的聚合物納米顆粒為核心，以活化的中性粒細胞膜為外層，精確遞送到主動脈病變部位，從而降低AD/動脈瘤的死亡率。

4總結

本綜述總結了tsRNA在心血管疾病中的研究進展。當前研究主要基于測序技術篩選差異表達的tsRNA，并通過實時定量PCR進行驗證，隨后結合生物信息學分析預測潛在靶基因及相關信號通路，并利用分子生物學實驗進一步驗證其功能。

然而，現階段的研究存在不足之處：（1）目前的命名體系存在不統一的問題，迫切需要建立國際標準命名規則來促進研究的規范化；（2）心血管疾病復雜多樣，未來需要在更多的疾病中進行tsRNA的檢測；（3）當前尚無統一收錄與心血管疾病相關的tsRNA數據庫；（4）當前對tsRNA與心血管相關的生物學功能研究較少，大多依賴于生物信息學分析，需要進一步實驗明確具體的分子機制；（5）目前tsRNA藥物面臨穩定性差、半衰期短、容易降解及靶向特異性差的問題，未來的研究需要增加化學修飾并依賴專門的RNA遞送系統來解決這些問題。

總之，隨著關于tsRNA在心血管疾病中研究的深入，tsRNA被認為是一個有潛力的生物標志物。盡管目前關于tsRNA在心血管疾病發展過程中具體作用機制的研究仍較為有限，但總體來看，tsRNA提供了新的視角，幫助揭示疾病機制和潛在的治療靶點。未來的研究將有助于深人了解tsRNA在這些疾病中的精確分子機制及其治療潛力。

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