甲基轉移酶14介導的m6A甲基化在冠心病中的研究進展

【DOI]10.16806/j. cnki.issn.1004-3934.2025.07.012

m6A Methylation Mediated by Methyltransferase 14 in Coronary Heart Disease

YE Furong，LIAO Wang，WANG Chenye （DepartmentofCardiology，Hainan Afliated Hospitalof Hainan Medical University，Haikou 57o311，Hainan，China）

【Abstract】m6Amethylationmodificationrepresentsthemostprevalentandabundantinteralpost-transcriptionalRNAmodification obserediukayoticellMetylrasfese14iansetialtylatioodfiationpoteiniodinmethlatiodicatio Theobjectiveoftispperistoinvestigatetemechanismofmethyltransferase14-mediatdm6ARAethylationmodificationincooay heartdiseaseandtoreviewthelatestreseachfindings.Thiswillnotonlyenanceourcomprehensionofthemechanismsassociatedwith coronaryeartsseutlopodeoelpspeindotetialgetsfoeeinsevedteamntas potentially lead to new therapeutic avenues.

【Keywords】 m6Amethylation;Methyltransferase14;Coronary heart disease

表觀遺傳過程（如非編碼RNA、DNA和組蛋白修飾）通過調節真核生物中的轉錄后基因表達廣泛影響各種生物過程。RNA甲基化修飾是真核生物中最常見的RNA修飾類型， m6A 甲基化修飾是真核細胞中最普遍和最豐富的內部轉錄后RNA修飾類型[1]，甲基轉移酶（methyltransferase，METTL）14是 m6A 甲基化修飾中一種關鍵的甲基化修飾蛋白。冠心病是目前心血管疾病死亡的主要原因，約占心血管疾病相關死亡的 60%^[2] 。近年來許多研究發現METTL14參與了冠心病的發生和發展。現探討METTL14介導 m6A 甲基化修飾水平在冠心病中的作用機制，并綜述最新的研究成果。

1 METTL14與 m6A 甲基化

m6A 甲基化修飾是一種由 METTL、去甲基化酶、m6A 結合蛋白參與的動態可逆的生物學過程[3]。m6A 甲基化影響多種細胞生物學過程，包括剪接、加工、核輸出、衰變、翻譯、細胞分化和代謝[4]。已有研究[5]證明 m6A 甲基化在高血壓、動脈粥樣硬化和心力衰竭等心血管疾病的發生和發展中起重要作用。METTL14屬于I型METTL樣結構超家族，以S-腺苷甲硫氨酸作為甲基轉移的底物。METTL14是 m6A 甲基轉移酶復合體的亞基之一。METTL14與METTL3以 1：1 的比例結合，形成具有較高甲基化活性的穩定復合體，主要有三重作用，穩定METTL3結構、增加S-腺昔甲硫氨酸輔因子的整體親和力并促進RNA底物結合[6]

2 METTL14與冠心病

動脈粥樣硬化是包括冠心病和卒中在內的多種疾病的基礎病理生理過程，是全世界心血管疾病死亡的主要原因[7]。內皮功能障礙、單核細胞和淋巴細胞募集、平滑肌細胞遷移和增殖、泡沫細胞形成、血小板黏附、局部炎癥和細胞外基質修飾等相互作用是動脈粥樣硬化斑塊發生的基礎[8]。表觀遺傳調控是動脈粥樣硬化斑塊發展的新興領域，全基因組關聯研究發現了某些等位基因與冠狀動脈疾病風險之間的關聯。研究表明有 60% 的 m6A 位點在心臟，其中 rs888298 與冠狀動脈疾病相關。METTL14rs4834698和ESR1rs4870061與非飲酒者的冠心病易感性相關，METTL14rs17050450和ESR1rs3853248對冠心病合并糖尿病患者具有易感性[10]。研究[1]發現血清METTL14水平在冠心病患者中顯著升高，與Gensini評分及病變冠狀動脈分支數呈正相關，可作為冠心病風險的獨立預測因子。METTL14還可通過調控動脈粥樣硬化中血管內皮細胞、血管平滑肌細胞和巨噬細胞中的 m6A 甲基化修飾水平，影響心肌缺血再灌注，從而進一步影響冠心病的進程。

2.1 METTL14與血管內皮細胞

細胞間黏附分子1、血管細胞黏附分子和E選擇素等黏附分子的表達可導致血液單核細胞黏附作用增強并遷移到內皮下間隙，進而引發動脈粥樣硬化的發生和發展[8]。研究[12]表明METTL14在腫瘤壞死因子 σ?α∝ （tumor necrosis factor ??α∝ ，TNF- σ?α?α?α?α ）誘導的內皮細胞中的表達較METTL3表達顯著上調，METTL14可通過YTH結構域家族蛋白1（YTHdomain family protein1，YTHDF1）識別促進FOXO1mRNA的翻譯，從而上調血管細胞黏附分子和細胞間黏附分子1的表達，進一步促進單核細胞-內皮細胞黏附來推動動脈粥樣硬化的發展。血管內皮細胞的增殖和侵襲對動脈粥樣硬化斑塊的穩定性具有顯著影響，并在血小板的激活以及動脈粥樣硬化的起始和進展中發揮著核心作用。有研究[13]證明miRNA-19a/19b不僅可在心肌梗死后刺激心肌細胞增殖，還可通過調控M1和M2巨噬細胞參與炎癥過程。METTL14通過m6A甲基化修飾識別DGCR8參與初級 miRNA-l9a 生成成熟miRNA-19a來促進血管內皮細胞的增殖和侵襲，METTL14/m6A/miRNA- $＼phantom { ＼frac { 1 9 a } { 1 9 a } } ＼$ 信號軸有望成為治療動脈粥樣硬化的潛在通路[14]。

有研究[15]表明運動后METTL14水平下調，METTL14可通過識別YTHDF1特異性結合位點來識別核富集轉錄本1的m6A位點，進而促進核富集轉錄本1的表達來誘導血管內皮細胞焦亡。METTL14介導的m6A 甲基化修飾通過上調ARHGAP12和天冬氨酸 β -羥化酶，進而加劇鐵過載誘導的血管內皮細胞脂質過氧化損傷并促進動脈粥樣硬化進展[16]。METTL14增強了TNF- σ?α∝ 誘導的內皮炎癥中CXCR4mRNA上的 m6A 甲基化和mRNA穩定性，circMETTL14（11）S（hsa_circ_0125169）在TNF- σ?α?α?α?α 誘導的內皮炎癥中高表達，并正向調節人臍靜脈內皮細胞中METTL14的表達，證實可通過circMETTL14（11）S/METTL14/CXCR4軸加重內皮炎癥和動脈粥樣硬化[17]。ZFAS1以miR-654-3依賴性方式提高ADAM10/RAB22A表達以降低膽固醇流出率并促進動脈粥樣硬化中的炎癥反應[18]。ZFAS1可能通過m6A 甲基化修飾調控血管平滑肌細胞， m6A 修飾可能通過RAB22A參與脂滴形成來影響脂質相關代謝通路。有研究[9推測METTL14介導的對ZFASI/RAB22A的 m6A 甲基化修飾可能在動脈粥樣硬化中起重要作用。研究[20]發現氧化型低密度脂蛋白（oxidizedlow-densitylipoprotein，oxLDL）處理后的人臍靜脈內皮細胞中METTL14表達增加，oxLDL能增加TNF- σ?α?α?α?α 、白細胞介素 .1β 和白細胞介素-10的釋放，加劇血管內皮損傷，而降低METTL14表達可逆轉oxLDL對這些細胞因子釋放的影響。亞基p65在核因子 κβ （nuclearfactor- σ_κB ，NF- σ_κB ）的形成中起關鍵作用，而NF- σ_κB 是眾所周知的調節炎癥的核心轉錄因子[21]研究[20]表明 p65mRNA 可能是METTL14的潛在m6A靶標，METTL14可通過特異性靶向 來調節m6A 甲基化修飾和 p65mRNA 的穩定性，從而參與動脈粥樣硬化的發生和發展。METTL14動態調控內皮細胞的炎癥、氧化應激、血管生成及屏障功能，了解內皮細胞亞群中METTL14的特異性機制可推動靶向m6A 甲基化修飾的臨床轉化研究。

2.2 METTL14與血管平滑肌細胞

血管平滑肌細胞（vascularsmooth muscle cell，VSMC）和VSMC衍生細胞是動脈粥樣硬化各階段斑塊細胞和細胞外基質的主要來源，在正常生理狀態下，VSMC主要存在于動脈血管中膜，具有收縮功能，維持血管張力。然而在動脈粥樣硬化的病理狀態下，VSMC會發生一系列變化，包括增殖、遷移以及表型轉換等調節動脈粥樣硬化的進展[22]。研究發現泛素羧基末端水解酶L5（ubiquitin carboxy-terminal hydrolase-L5，UCHL5）在動脈粥樣硬化患者和oxLDL治療的VSMC的血清中顯著上調，敲低UCHL5在體內可抑制高脂肪飲食誘導的斑塊形成、血管重塑和炎癥反應，在體外則抑制oxLDL誘導的VSMC增殖、遷移、炎癥和表型轉換。敲低METTL14可抑制YTHDF1與UCHL5mRNA的結合，證實了METTL14通過結合YTHDF1來增加 UCHL5m6A 水平并促進UCHL5的表達，從而增強VSMC的增殖、遷移和表型轉換來促進動脈粥樣硬化的進展[23]。有研究[24]表明METTL14在鈣化動脈中表達上調，導致整體血管 m6A 水平以及選擇性成骨細胞相關轉錄物中 m6A 水平的異常增高，導致其蛋白質表達降低。在鈣化動脈中的METTL14表達降低不僅可減弱硫酸吲哚誘導的 m6A 增加，還可減輕人主動脈平滑肌細胞的鈣化，進而進一步增強血管修復功能[24]。METTL14通過 m6A 依賴的轉錄后調控，在VSMC的表型維持、增殖抑制及炎癥調控中發揮關鍵作用，是動脈粥樣硬化、高血壓等心血管疾病的潛在干預靶點。

2.3 METTL14與巨噬細胞

巨噬細胞在動脈粥樣硬化炎癥的發生和發展中起重要作用，并且與動脈粥樣硬化斑塊的形成密切相關[8。受損內皮細胞釋放的黏附分子吸引循環中的單核細胞遷移到動脈內膜，這些單核細胞隨后分化為巨噬細胞，產生促炎因子并吞噬oxLDL和膽固醇，從而形成泡沫細胞和壞死核心，這一過程是形成動脈粥樣硬化斑塊的核心[25]。研究[26]表明METTL14敲低可促進巨噬細胞M2極化，抑制泡沫細胞生成，減少遷移。同時有研究[27表明在轉錄和翻譯階段，鄰苯二甲酸單酯可促進B類1型清道夫受體的m6A修飾，并激活小鼠單核巨噬細胞白血病細胞（RAW264.7）中的miR-16-1-3p、miR-101a-3p、miR-362-3-5p、miR-501-5p、miR-532-3p和miR-542-3p等調節METTL14的微RNA來降低METTL14及m6A的水平，通過調節巨噬細胞膽固醇外流，進而參與動脈粥樣硬化的發生和發展。另外，有研究[28]表明中藥華佗再造丸可抑制METTL14和METTL3的表達和總RNA甲基化水平，減低NF-kBmRNA特定位點上的 m6A 修飾水平，從而影響NF-κBmRNA的穩定性，最后導致炎癥巨噬細胞失活，延緩動脈粥樣硬化的進展。但華佗再造丸中影響METTL14的具體藥物成分尚未明確，仍需進一步研究。 m6A 甲基化可調節巨噬細胞中Spi2amRNA的衰變和翻譯效率， m6A 甲基化的缺失可促進敗血癥中的細胞因子風暴和心臟功能障礙，METTL14可增強巨噬細胞中Spi2amRNA的 m6A 甲基化修飾，抑制NF- σ_κB 途徑使巨噬細胞失活，減輕膿毒癥誘導的小鼠心肌損傷[29]。還有研究[30]表明體外膜氧合產生的脈動血流促進了METTL14誘導的 ZO-1mRNA 的m6A 甲基化修飾，減輕了膿毒癥心肌病的進展。抑制METTL14可減少巨噬細胞炎癥反應，延緩動脈粥樣硬化進展。

2.4心肌缺血再灌注

姜黃素能抑制缺血再灌注損傷誘導的活性氧生成、細胞凋亡和氧化應激，提高細胞活性，降低心肌細胞中的總 m6A 水平，減輕心肌缺血再灌注損傷[31]研究表明METTL14通過 m6A 依賴性方式甲基化Wnt1mRNA，上調 Wnt1 蛋白表達，激活 Wnt/β -catenin信號通路，從而減輕缺血再灌注損傷時的心肌細胞損傷和心臟功能障礙。還有研究[33]表明運動后PHLPP2作為METTL14的下游因子調節新生大鼠心肌細胞的生長和凋亡，METTL14敲低可抑制PHLPP2mRNAm6A 甲基化修飾，并激活Akt-S473以減輕急性缺血再灌注損傷和病理重塑心臟功能障礙。目前有研究[34]發現METTL14 通過DGCR8識別和加工pri-miRNA-146a-5p來促進miRNA-146a-5p的表達，從而抑制APPL1轉錄并觸發缺氧/復氧損傷誘導的心肌細胞鐵死亡。在缺血再灌注損傷小鼠模型中， m6A 甲基化修飾相關因子METTL14的表達升高，而敲低METTL14可抑制缺血再灌注損傷誘導的氧化應激和炎癥因子分泌，并顯著降低其心肌組織中的活性氧水平，通過激活 Akt/mTOR 信號通路抑制細胞凋亡和壞死，從而減輕缺血再灌注后的心肌損傷[35]。METTL14通過 m6A 依賴的轉錄后調控機制，參與缺血再灌注損傷的氧化應激、炎癥和細胞死亡過程，是潛在的治療靶點。

3 METTL抑制劑

盡管現已在建立動脈粥樣硬化模型系統方面取得了重大進展，但在研究包括METTL抑制劑在內的潛在的表觀遺傳抑制劑，在治療動脈粥樣硬化方面仍有許多工作要做。現有關METTL14抑制劑的研究大多處于臨床前研究（如細胞和動物模型驗證）和早期藥物開發階段，但與METTL14相關的 m6A 甲基化修飾通路（尤其是METTL3-METTL14復合物）已成為研究熱點。目前已知的METTL14抑制劑較少，研究多集中在METTL3-METTL14復合物上。有少數針對METTL3催化活性的METTL3S-腺苷甲硫氨酸競爭性抑制劑-METTL14復合物已被開發出來，例如UZH213和STM2457.14[19]。METTL3-METTL14復合物的降解是由泛素蛋白酶體系統介導的。有研究[36表明WD6305是METTL3-METTL14復合物的有效和選擇性蛋白水解靶向嵌合體降解物，其機制可能是通過間接將METTL14募集到E3連接酶以進行隨后的蛋白酶體降解和/或通過破壞METTL3-METTL14復合物的穩定性來消除METTL14。目前針對METTL抑制劑的研究大多在癌癥治療方面。已有研究[37]證明STM2457.14在急性髓系白血病治療上的潛能。雖然STM2457.14主要靶向METTL3，但其作用可能間接影響METTL14功能。

也有研究[38]證實METTL3-METTL14抑制劑不僅可減少 DRPIm6A 甲基化修飾、介導線粒體裂變來提高缺氧和缺血后心肌細胞的活性，還可抑制轉化生長因子β1誘導的肌成纖維細胞增殖和轉化，能預防心肌梗死后心室重塑和改善心臟功能。目前在冠心病方面，還需更深入了解表觀遺傳途徑及其在斑塊進展的不同階段的調節，并與開發高風險和低風險斑塊患者的生物標志物分析相結合，開發 m6A 甲基化修飾動態監測技術（如液體活檢）以篩選潛在獲益患者，基于患者 m6A 甲基化修飾圖譜的精準用藥方案將有可能成為現實。長期抑制METTL14可能觸發代償性通路（如其他 m6A 甲基化修飾酶激活），需動態監測并設計多靶點策略。因目前大多數動物模型研究存在局限性，不僅需構建更貼近人類疾病的基因工程模型來驗證METTL14抑制劑療效，還需進行更多臨床前和臨床研究以驗證其安全性和有效性。METTL14抑制劑代表了表觀轉錄組學藥物開發的前沿方向，盡管面臨安全性、臨床轉化障礙等挑戰，但隨著表觀轉錄組學技術的進步，其作為 m6A 甲基化修飾調控的核心靶點，未來將具有巨大的潛力。

4總結與展望

目前已有的很多研究大多集中在 m6A 甲基化的機制上，很少有研究關注METTL14在心血管疾病中的作用和具體發病機制以及METTL14抑制劑在心血管疾病中的治療。METTL14的研究為冠心病的機制解析和精準治療提供了新思路，尤其在調控炎癥、脂質代謝和血管重塑方面潛力顯著（見圖1）。但在冠心病中對METTL14的研究仍處于起步階段，更全面地了解METTL14在不同細胞類型中具體的生物學功能，可進一步有助于識別冠心病發病機制的分子機制，對于冠心病的預防和治療新策略具有重要意義。目前已有的針對METTL14在冠心病作用機制的研究中還有許多其他的信號分子，其他信號分子也可能參與 m6A 甲基化修飾在冠心病中發揮作用。設計選擇性METTL14抑制劑，可能通過雙重調控炎癥和脂質代謝通路，延緩動脈粥樣硬化進程。利用納米顆粒靶向斑塊局部，可減少全身性抑制 m6A 甲基化修飾的副作用。另外檢測血液中 m6A 甲基化修飾的RNA片段可能作為冠心病早期診斷或判斷斑塊穩定性的生物標志物。隨著單細胞測序、空間轉錄組和基因編輯技術的進步，METTL14有望成為冠心病領域的新興研究熱點。

圖1METTL14在冠心病中的相關機制圖

注：ICAM-1，細胞間黏附分子-1;VCAM-1，血管細胞黏附分子-1;HASMCs，人主動脈平滑肌細胞;MEHP，鄰苯二甲酸單酯。

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