早期生長反應因子3在動脈粥樣硬化病變中的研究進展

中圖分類號：R543.5 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.07.012

動脈粥樣硬化是心腦血管疾病（如冠心病）發生發展的重要病理基礎，其發生與發展涉及血流動力學障礙、血脂紊亂、系統性炎癥、氧化應激、血管內皮損傷等一系列復雜的過程，而炎癥反應則是貫穿動脈粥樣硬化進程的關鍵環節，其在斑塊內可與血管新生相互關聯，共同促進動脈粥樣硬化的發生與發展[1-2]。此外，在斑塊內還存在大量細胞凋亡，細胞凋亡是造成血管內皮功能障礙、斑塊形成甚至破裂的重要原因[3]。早期生長反應因子3（earlygrowthresponsefactor3，Egr3）是基因表達的重要調節因子，具有調節炎癥反應、細胞凋亡等多種功能[4]。研究表明，Egr3基因是冠心病發病異質性的重要易感基因，且與冠脈病變嚴重程度密切相關[5]。因此，本文從Egr3在動脈粥樣硬化炎癥反應、細胞凋亡、血管新生中的作用進行綜述，有望為未來預防或治療動脈粥樣硬化性心血管疾病提供參考。

1Egr3的生物學特點和功能

Egr家族成員有Egr1、Egr2、Egr3和Egr4，均可在多種細胞中響應包括缺氧、損傷、壓力和生長因子等諸多因素后廣泛地調節生物過程，并且都含有一個能與靶基因的啟動子區GCGG/GGGCG序列結合的DNA鋅指結構，最終發揮轉錄調節作用°。其中Egr3是轉錄激活因子，能快速調節炎癥基因的轉錄，其包含有多個結構域，最顯著的是激活結構域和DNA結合結構域，激活結構域用于與轉錄調節因子、共激活因子相互作用，從而促進基因的轉錄[7]

DNA結合結構域使Egr3能夠與特定的DNA序列結合，從而直接調控目標基因的轉錄[8]

Egr3的功能涉及多種生物學過程，包括細胞增殖、凋亡、分化、存活和應激反應等。其主要在神經系統中起作用，影響學習記憶和神經元發育9。另外，Egr3在炎癥調節和免疫應答中也起作用，其參與了心血管疾病、癌癥等多種疾病的生理病理性過程[10]。有學者證明Egr3可調控耐受性T細胞產生炎性細胞因子[1]。也有研究發現，負調節 Egr3 基因表達可通過抑制核因子 κB 信號通路促進細胞活力，從而抑制細胞凋亡、炎癥[12]。Egr3 能被血管內皮生長因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）激活，使其表達上調。在血管內皮細胞中，Egr3可在細胞外環境發生激活的情況下被快速誘導，這時血管內皮細胞在VEGF的誘導下迅速發生增殖分化，刺激血管新生。反之，在血管內皮細胞中，當Egr3的表達被抑制后，VEGF對血管生成的影響也被抑制[13] O

2 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是冠心病的病理基礎，炎癥反應和血管新生則是動脈粥樣硬化性疾病重要的病理學特征。大量臨床和基礎學研究表明動脈粥樣硬化的形成過程并非簡單的脂質堆積，而是一種以經典的炎癥變性、滲出、增生為特征的慢性復雜過程。炎癥是動脈粥樣硬化發生、發展和不穩定斑塊破裂的關鍵環節，抑制或阻斷該途徑可以延緩或逆轉動脈粥樣硬化的進程，降低易損斑塊的破裂以及血栓形成的風險[14]。此外，近年來血管新生在動脈粥樣硬化過程中的作用成為研究熱點。在國內外研究中，血管生長因子的研究已經成為醫學領域中一個活躍且重要的課題。這些因子涉及多種細胞類型，包括堿性成纖維細胞生長因子、肝細胞生長因子以及VEGF。VEGF是一種特異的有絲分裂因子，在血管內皮細胞中廣泛存在，其能刺激血管內皮細胞生長，從而促進體內血管增生，被認為是最具特異性和最強大的內源性血管生長因子，不僅能促進新生血管的形成，還與多種生理過程緊密相關，包括腫瘤生長、炎癥反應及傷口愈合等。Egr3是VEGF調控血管生成和炎性反應的關鍵因子，而Egr3在血管內皮細胞中的表達受VEGF調控[15]。VEGF在正常血管中幾乎不表達，但在動脈粥樣硬化斑塊內其表達明顯升高[16]。在動脈粥樣硬化中，細胞凋亡也起著重要作用，細胞凋亡是動脈粥樣硬化的重要病理過程，其會引發血栓形成并加速動脈粥樣硬化斑塊的形成[7]。有關文獻報道，經氧化低密度脂蛋白處理的內皮細胞明顯發生凋亡，從而可誘導動脈粥樣硬化的發生，目前研究主要認為是通過半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cysteine aspartate protease，Caspase）家族實現的，例如Caspase-3的活性會在細胞凋亡途徑中升高[18]。Caspase-3可通過切割B淋巴細胞瘤-2蛋白被激活，也可以利用從細胞線粒體釋放的細胞色素C被激活。抑制Egr3的表達可降低細胞的生存能力和新生血管的能力，并抑制Caspase-3的活性和炎癥因子表達[19]

3Egr3在動脈粥樣硬化中的作用

3.1參與動脈粥樣硬化的炎癥反應隨著人們對動脈粥樣硬化研究的不斷深入，現已在其發生與發展過程中發現了越來越多的炎性介質，炎性細胞可通過多種炎性介質（如細胞因子、黏附分子等）相互作用，形成復雜的網絡，共同推動動脈粥樣硬化的發生發展[20]

炎性因子參與動脈粥樣硬化形成的每個階段，動脈粥樣硬化的炎癥級聯反應主要集中在C反應蛋白及白介素-1β、白介素-6信號通路上，C反應蛋白水平的增加是冠心病發生與發展的高危因素[21]Egr3作為促炎轉錄因子，能夠迅速響應多種細胞外環境刺激（如壓力、低氧條件、損傷以及細胞因子與生長因子等生物信號），觸發Egr3的表達，從而使得其成為調控生物過程的一個強大樞紐[22]。有文獻報道，在臨床水平研究發現Egr3基因多態性與冠心病發病有關，Egr3在冠心病患者中的表達明顯高于正常組，其能與白介素-1β、白介素-6相互作用導致冠心病發生并加重冠脈狹窄程度[23]。此外，進一步在細胞水平研究發現高脂模型組中Egr3、炎性因子表達水平明顯高于Egr3敲低組，表明通過干擾Egr3表達可抑制體外動脈粥樣硬化模型細胞的炎癥反應[24]。核因子 κB 是調節炎癥反應的重要轉錄因子。ABUDUKEYIMU等[25]在細胞水平研究中還發現，隨著Egr3蛋白表達的減少，核因子 κB 中的關鍵亞基 p50_?p65 蛋白的表達也隨之減少，表明Egr3可能通過調節炎癥信號通路影響炎性因子的分泌而參與動脈粥樣硬化。另有研究證實，Egr3基因多態性在冠心病發病中發揮重要作用，動脈粥樣硬化斑塊內 Egr3表達水平在模型小鼠中明顯升高[26]。由此可見，Egr3在動脈粥樣硬化的炎癥反應中扮演著非常重要的角色。

3.2參與動脈粥樣硬化的細胞凋亡動脈粥樣硬化發生的始動環節與內皮細胞損傷有關，凋亡是冠狀動脈內皮細胞損傷的重要形式。細胞凋亡是引起心臟以及血管結構異常改變或功能喪失的重要因素，心肌細胞、平滑肌細胞等各種細胞的凋亡與動脈粥樣硬化的形成過程密切相關。無動脈粥樣硬化病變的血管無凋亡或較少發生凋亡，而動脈粥樣硬化病變血管凋亡顯著增高（約高4倍），尤其是斑塊的纖維帽部位，當細胞凋亡超出了機體內在的調節機制，導致這一過程與細胞增殖之間失去平衡時，便可引發冠狀動脈粥樣硬化，進而造成心肌損傷，且細胞凋亡程度與冠狀動脈病變的嚴重程度呈正相關[27]有研究發現，內皮損傷和細胞凋亡是導致動脈粥樣硬化形成的啟動因素[28]

ZHANG等[22證明Egr3的異位表達可抑制人肝癌細胞以及人高轉移性肝癌細胞的增殖并誘導了細胞凋亡，從而在體外抑制了細胞生長。XU等29發現沉默Egr3可防止阿霉素誘導的心肌細胞凋亡，增加心肌細胞活力，減少成纖維細胞增殖并抑制膠原蛋白的產生。SALOTTI等[30]發現A549（肺腺癌）細胞中高水平的Egr3表達會對細胞生長產生強烈的抑制作用，并且在肺腺癌中往往表現出更好的預后。王思晴等[24發現通過抑制Egr3的表達可抑制體外動脈粥樣硬化模型細胞凋亡，延緩或逆轉動脈粥樣硬化的發生發展。由此可見，Egr3在動脈粥樣硬化的細胞凋亡中扮演著重要的角色。

3.3參與動脈粥樣硬化的血管新生研究表明，在動脈粥樣硬化發生與發展過程中，炎癥與血管新生相互關聯[31]。斑塊內炎癥細胞增加耗氧量，進而造成低氧，炎癥細胞可進一步分泌一系列的促血管生成因子，包括VEGF、腫瘤壞死因子等，從而促進血管新生[2]。研究發現，在VEGF誘導狀態下，Egr3基因表達在血管內皮細胞中顯著增加，VEGF是一種血管內皮細胞的特異性有絲分裂原，具有促進血管生成、促進淋巴細胞生成、調節炎癥、抵抗氧化應激和調節脂質代謝等功能，對血管內皮細胞具有特異性，主要調節人體血管的生理和病理形成過程，其在動脈粥樣硬化起始階段，VEGF表達水平的增加可促進血管內皮細胞的增殖，導致不成熟的新生血管生成[32-33]。Egr3 介導了VEGF對血管新生的影響，在VEGF誘導的內皮細胞中，Egr3基因表達明顯上調，這可能是由于VEGF刺激血管內皮細胞發生增殖與分化，從而導致新生血管的形成。反之，在血管內皮細胞中，當Egr3的表達被抑制后，VEGF對血管生成的影響也被抑制[13]。有研究發現，Egr3被證明介導了VEGF的許多下游功能，包括促炎活性、體外細胞生長和遷移，以及基質膠的新生血管形成和體內腫瘤生長[34]

3.4Egr3在動脈粥樣硬化中的研究差異動脈粥樣硬化的發病機制和臨床表現往往在不同人群中存在差異，例如不同性別、年齡等等。首先，在性別差異方面，女性往往比男性更晚出現動脈粥樣硬化癥狀，但一旦發病，病情通常更嚴重。研究表明，Egr3基因可能在男性和女性的表達水平之間存在差異，這可能與激素水平以及其他生理因素相關，如雌激素可通過調控Egr3的表達及功能，進而影響AS進程[35-36]。此外，血糖、血脂也可能導致 Egr3在動脈粥樣硬化的發病機制和臨床表現中存在顯著差異[26]。眾所周知，年齡是動脈粥樣硬化的重要危險因素之一，隨著人體的衰老，血管內皮功能降低，炎性反應增強，而Egr3的表達及功能改變可能與衰老密切相關。研究顯示，在衰老過程中，氧化應激水平升高，導致線粒體 Mn-Sod 基因（Sod2）啟動子區甲基化水平降低，進而影響 Egr3 的表達[37]。此外，Egr3在不同年齡段的動脈粥樣硬化患者中的表達水平也存在差異，這還需要進一步研究來明確。盡管目前關于Egr3在不同人群中的研究較少，但已有研究證明Egr3在動脈粥樣硬化發生與發展過程中起著關鍵作用，其表達和功能可能因性別和年齡而異。未來還需要更進一步探索Egr3在不同人群中的具體差異，以便更好地了解其在動脈粥樣硬化中的作用，并為臨床診斷和治療提供更強有力的依據。

4小結與展望

綜上所述，Egr3基因在動脈粥樣硬化的病理生理過程中發揮著至關重要的作用，其主要參與調控炎癥反應、血管新生、細胞凋亡等，深入探索Egr3與動脈粥樣硬化的相關性，有望為預防和治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病提供新靶點及新思路。但未來仍面臨許多挑戰，盡管實驗室研究已經表明抑制或敲除Egr3可延緩或逆轉動脈粥樣硬化的發生與發展，但目前仍然缺乏臨床應用的效果驗證。這是由于Egr3在人體多種生理和病理過程中都發揮作用，靶向Egr3可能會對其他正常生理功能造成影響，例如，Egr3在神經系統和免疫系統中也起重要作用，靶向Egr3可能會導致這些系統的功能紊亂，產生不可預測的副作用。因此，開發高特異性的Egr3靶向藥物是當前面臨的重要難題。關于Egr3作為靶向藥物的長期效果和安全性，還需要更大規模、多中心的臨床研究來驗證。此外，目前國內外已有關于Egr3參與冠狀動脈粥樣硬化的研究，但仍存在一些不足之處，未來需更進一步探索Egr3介導其病理進程的具體分子機制。Egr3是否與其他相關輔助因子共同參與動脈粥樣硬化的發生與發展，Egr3基因調控動脈粥樣硬化的形成過程是否還存在其他信號通路均有待進一步的研究。

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（收稿日期：2024-12-08 修回日期：2025-02-11）

（編輯：潘明志）