線粒體自噬在糖尿病心肌病中的作用及其研究進展

【關鍵詞】線粒體自噬;糖尿病心肌病；糖尿病;線粒體質量控制;降糖藥物 中圖分類號：R587.2 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.07.001

【Abstract】 Diabeticcardiomyopathy（DCM）isanon-ischemic，non-hypertensivemyocardial disorder induced bymetabolic disturbancesinpatientswitabeteselltus（D），nditsignficantlyaectsprogosisndmortalityAstecentraloranellfor celularnergymetabolism，mitochondrialdysfunctionrepresentsakeypathologicalmechanisminDCM.Mitophagy，asaritical componentofmitochondrialqualitycontrol，laysadualregulatoryroleinDCMprogresionbyselectivelyremovingdamagedordysfunctionalmitochondria.Tiseviewsystematicallsummarizesthemolecularmechanismsofmitophagy，includingubiquitin-dpedent pathways （PINK1/Parkin pathway），receptor-mediated pathways（FUNDC1，BNIP3/NIX，PHB2，etc.），and pathways mediated by TFEB/calcineurinItalsoexploresthiroesinDCM（suchastime-dependentchanges inutopagyinHFDmodels，potentialdetrimental ffectsofenhancedautopagyinTD）andsynthesizesresearchprogressonhowantidiabeticdrugs（empagliflozin，liraglutide，meformin，etc.）improveDCMthroughmitophagyregulation.Elucidating theregulatorymechanismsandtargetedintervention strategiesof mitophagymayprovidenoveltheoretical foundationsandtherapeuticdirections forDCMpreventionandtreatment.

【Keywords】mitophagy；diabeticcardiomyopathy（DCM）；diabetes melltus（DM）；mitochondrialqualitycontrol;antidiabeticdrug

糖尿病（diabetesmellitus，DM）是一種因糖代謝紊亂導致葡萄糖利用障礙的高血糖癥[1]。DM及其并發癥對人類健康造成了嚴重損害。其中，心血管疾病是DM患者死亡的首要原因，而糖尿病心肌病（diabeticcardiomyopathy，DCM）則是由DM代謝紊亂引起的一種非缺血性、非高血壓性心肌病2。從病理生理學角度來看，DCM是一種由慢性心肌代謝紊亂引發的心力衰竭狀態，其病程通常分為四個階段： ① 舒張功能障礙，但射血分數仍在正常范圍; ② 收縮和舒張功能均出現障礙； ③ 累及血管，出現微血管病變和大血管病變； ④ 疾病終末期出現明顯缺血，最終導致心力衰竭[3]。DCM的確切病理生理機制尚未完全明確，研究表明，晚期糖基化終產物（AGEs）、線粒體功能障礙、氧化應激、炎癥、心肌細胞凋亡或壞死、內質網應激、心肌纖維化和脂毒性均與其相關。在這些機制中，線粒體功能障礙發揮了關鍵作用[2]。心臟作為高耗能器官，其能量主要來源于脂肪酸氧化，占比 40%～60%^[4]"。心肌生理狀態下的ATP主要由線粒體（雙膜結構細胞器）通過氧化磷酸化提供，以滿足能量需求。線粒體質量控制（mitochondrialqualitycontrol，MQC）指的是在細胞內環境發生變化時，線粒體通過適應性變化維持其正常結構與功能。DM的典型特征是胰島素缺乏，可能伴隨或不伴隨胰島素抵抗。持續的糖脂代謝異常會導致心臟糖代謝功能障礙，進而引發心肌組織中脂肪酸氧化增加，心肌細胞內脂肪酸和脂滴的蓄積，活性氧（reactive oxygenspecies，ROS）水平升高，氧化應激增強，最終導致線粒體質量控制失調，促進DCM的發展[5-6]

1線粒體質量控制

MQC機制在分子水平和細胞水平發揮作用。在分子水平，MQC通過線粒體蛋白質質量控制來維持線粒體蛋白質組的完整性，這主要依賴于線粒體蛋白酶和分子伴侶的調節。線粒體蛋白酶和伴侶蛋白分別通過水解和解折疊蛋白質來執行這一功能。這一過程涉及多種蛋白水解系統，包括線粒體基質內的蛋白酶、線粒體內膜的蛋白酶以及線粒體膜間隙的蛋白酶[7]。在細胞水平，MQC包括： ① 線粒體生物發生。線粒體能夠獨立進行遺傳信息的復制、轉錄和翻譯，這一過程稱為線粒體生物發生，其主要自的是生成新的線粒體以滿足細胞的能量代謝需求[8]。 ② 線粒體動力學。線粒體的形態、功能和數量通過不斷地分裂和融合形成高度動態的網絡，以維持其正常功能并滿足能量代謝需求。線粒體分裂主要依賴動力蛋白相關蛋白1（dynaminrelatedpro-tein-1，Drp-1）完成，而線粒體融合則依賴于線粒體融合蛋白1/2（mitofusin1/2，Mfn1/2）和視神經萎縮蛋白1（optic atrophy protein 1，Opa 1）[8]。 ③ 線粒體自噬。當自噬選擇性靶向線粒體時，稱為線粒體自噬。線粒體自噬是清除受損和功能障礙的線粒體的主要途徑，根據吞噬囊泡與受損線粒體識別方式的不同，線粒體自噬又分為不同類型[9]。當機體患有代謝、心血管系統、神經退行性病變和癌癥等疾病時，線粒體自身調節機制可能失控，導致線粒體功能持續障礙，從而加重疾病的病理進展[10-12]。因此，MQC維持線粒體的健康狀態對機體尤為重要。

2 DCM與線粒體自噬

自噬研究表明，在高脂飲食（highfatdiet，HFD）誘導的DCM小鼠模型中，線粒體自噬呈現時間依賴性變化，其自噬通量在飼喂第6周時達到峰值，隨后逐漸減弱。野生型小鼠在HFD飼喂2個月后出現心肌肥厚、舒張功能不全和脂質積累[13]。在高糖條件下，心肌細胞中可觀察到大量線粒體嵴結構紊亂，這表明線粒體自噬受到抑制，導致功能障礙的線粒體清除受阻[14]。線粒體自噬是DCM病程中的關鍵環節。下文將綜述線粒體自噬的分子機制及其在DCM進程中的重要作用，并總結DCM相關線粒體自噬的治療靶點。

2.1泛素依賴型線粒體自噬泛素依賴型線粒體自噬主要通過PINK1/Parkin通路實現[8]。PINK1/Parkin通路在線粒體外膜促進受損線粒體的自噬降解，該通路由磷酸酶與張力蛋白同源物誘導的激酶1（PTEN-inducedkinase1，PINK1）及其下游靶點帕金蛋白（Parkin）組成[15]。TONG等人發現，Parkin缺失小鼠的線粒體自噬受到抑制，同時脂質積累逐步增加，這些變化加重了舒張功能不全[13]。在生理情況下，PINK1在線粒體內膜（innermitochondrialmembrane，IMM）被早老蛋白相關菱形樣蛋白（prese-nilin associated rhomboid like，PARL）蛋白酶體切割，隨后釋放人細胞質，最終被溶酶體降解，從而確保其在正常線粒體中的低水平表達[8。線粒體自噬的觸發因素眾多，目前的研究已證明線粒體膜電位的破壞是其中一個有效的扳機[15]。膜電位降低會抑制PINK1的降解，致使其大量積累，并通過磷酸化激活Parkin。激活后的Parkin轉移到需要清除的線粒體，泛素化線粒體外膜上的多種底物8。這些被泛素化的底物隨后被吞噬囊泡中的微管相關蛋白輕鏈3（microtubule associated protein 1 light chain 3，LC3）識別，進而啟動吞噬過程[16]。PINK1/Parkin通路在線粒體自噬中扮演著關鍵角色，對DCM的進展具有重要意義。近年來，針對該通路的調控機制及靶向治療的研究取得了顯著進展。研究表明，哺乳動物不育 20 樣激酶1（mammalian sterile 20-like kinase 1，Mst1）通過抑制Parkin依賴的線粒體自噬，加重了DCM 中的線粒體損傷[17]。褪黑素是一種由松果體分泌的吲哚類激素，主要功能是調節晝夜節律和改善睡眠。一項關于褪黑素在DCM中作用的研究發現，褪黑素能夠減少DCM心臟中受損線粒體的數量。進一步的機制研究表明，褪黑素通過抑制Mst1，增強了Parkin介導的線粒體自噬，從而改善心肌功能[14]。盡管已有褪黑素類產品上市，但其主要用途仍是改善睡眠，目前尚無臨床證據表明褪黑素能夠緩解或改善DCM的癥狀。因此，此類藥物是否適用于DCM患者仍需進一步的臨床驗證。含溴結構域蛋白 4（bromodomain-containing protein 4， BRD4）是表觀遺傳調控因子蛋白質的溴結構域和末端外結構域家族（bromodomain and extra-terminal domain familyofproteins，BET）的成員之一。在DCM小鼠模型中，BRD4抑制了PINK1/Parkin介導的線粒體自噬，導致受損線粒體積累，進而引發心臟結構與功能的損傷。研究表明，選擇性溴結構域抑制劑JQ1通過抑制BRD4活性，可減輕對線粒體自噬的抑制作用，改善線粒體功能，并修復DCM心臟[18]。然而，目前尚無相關藥物應用于DCM的臨床治療，因此BRD4有望成為新的治療靶點。

2.2受體介導的線粒體自噬

① FUNDC1介導的線粒體自噬。2012年研究發現，FUNDC1是一種由155個氨基酸組成的哺乳動物細胞線粒體外膜受體蛋白[19]。與PINK1/Parkin通路不同，FUNDC1作為線粒體外膜（outer mitochondrial membrane，OMM）上的線粒體自噬受體，通過與LC3結合來啟動線粒體自噬。在生理條件下，FUNDC1在Ser13位點被酪蛋白激酶2磷酸化，在Tyr18位點被SRC激酶磷酸化，此時其與LC3的親和力較低。然而，在缺氧條件下，FUNDC1發生去磷酸化，導致其與LC3的親和力顯著提高，這表明去磷酸化對其誘導的線粒體自噬至關重要。此外，在內源性FUNDC1敲除的條件下，缺氧誘導的線粒體自噬水平也顯著降低，這進一步證實了FUNDC1主要在缺氧條件下誘導線粒體自噬[19]。CHEN 等人進一步研究表明，FUNDC1與Drp1和Opa1之間存在相互作用，三者共同協調線粒體分裂、融合和自噬過程，以維持線粒體質量控制[20。研究表明，FUNDC1缺失的HFD小鼠往往表現出更嚴重的肥胖和胰島素抵抗，這會導致心臟重塑、線粒體異常、細胞死亡及鈣超載的加重。這些變化均會促使DCM患者的心功能進一步惡化[21]。黃芩素是一種天然黃酮類化合物，具有多種藥理活性。它能夠增加體內FUNDC1的表達，并上調線粒體自噬，從而改善心肌功能。此外，黃芩素還可與轉錄因子FOXO3a結合，激活FUNDC1，進一步上調線粒體自噬[22。然而，目前尚無黃芩素應用于DM治療的相關研究。至于其是否能夠進一步用于改善DCM患者的心功能，仍需更多的研究證據支持。② BNIP3和NIX介導的線粒體自噬。BNIP3是一種Bcl-2家族蛋白，其同源物為NIX。BNIP3/NIX定位于外OMM上，與缺氧誘導的線粒體自噬相關[2]。在缺氧條件下，轉錄因子缺氧誘導因子1亞基 ∝ （HIF- 1α ）促進BNIP3與NIX的磷酸化，從而增強它們與LC3的結合能力，促進線粒體自噬[23]。此外，研究表明BNIP3與NIX通過招募自噬體形成穩定的同源二聚體，其與LC3 的結合能力顯著高于單體形式，且LIR基序的磷酸化也促進線粒體自噬[24]。另有研究證實，BNIP3可通過抑制PINK1降解，使其在線粒體外膜上積累，從而激活PINK1/Parkin通路，促進線粒體自噬，保護心肌細胞，改善DCM的心功能障礙[25]。未來，BNIP3可能成為干預DCM疾病進程的突破點。 ③ PHB2（prohibitin2）介導的線粒體自噬。PHB2是一種線粒體內膜支架蛋白，在PINK1/Parkin通路中發揮重要作用。YAN等人發現了一條由PHB2介導的線粒體自噬新信號通路：PHB2-PARL-PGAM5-PINK1[26]。在 PHB2 缺失的情況下，PARL被激活，PHB2依賴PARL完成自噬。當線粒體去極化時，PINK1無法與內膜結合，并被PARL降解。PGAM家族成員5（PGAM5）是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶，可被PARL切割，從而穩定PINK1[26]。此外，在生理條件下，PHB2通過與PGAM5相互作用保護PINK1不被PARL裂解。然而，在線粒體去極化后，PHB2與PARL結合，導致PINK1暴露并啟動線粒體自噬[26]。Parkin的RING結構域與PHB2直接結合，增強了與MAP1LC3的相互作用，從而促進線粒體自噬[27]。近年來，針對PHB2自噬受體的靶向治療研究取得了顯著進展。研究表明，左旋肉堿通過激活CPT1a能夠增強PHB2-PARL相互作用，從而促進PINK1/Parkin通路介導的線粒體自噬，改善線粒體功能障礙，逆轉DCM心臟損傷[28]。此外，PHB2介導的線粒體自噬在氧化應激條件下通過Nrf2/PHB2途徑保護胰島 β 細胞[29]。小檗堿（berberine，BBR）及其衍生物四氫小檗堿（tetrahydroberberine，THBru）能夠維持PHB2mRNA的穩定性，上調PHB2表達，促進其介導的線粒體自噬，同時抑制心室肥厚和舒張功能障礙，延緩心肌細胞衰老[30]。

2.3TFEB/鈣調神經磷酸酶介導的線粒體自噬

鈣調神經磷酸酶在維持心肌功能中發揮重要作用，近年來其對線粒體自噬的調節機制受到廣泛關注。轉錄因子TFEB作為溶酶體生物發生和自噬的主要調節因子，在線粒體膜電位破壞時，可誘導溶酶體釋放鈣離子以激活TFEB。隨后，通過激活鈣調神經磷酸酶促進Parkin轉位，即使在缺乏PINK1的情況下也能有效促進線粒體自噬[31-32]。ZHENG等人[33]通過體內外實驗證實，分泌性卷曲相關蛋白2（secretedfrizzledrelatedprotein2，SFRP2）的過表達上調了TFEB和鈣調神經磷酸酶的表達，激活線粒體自噬，從而減輕DM大鼠心肌細胞損傷；研究還發現，卷曲蛋白5（frizzled5，FZD5）在SFRP2誘導的TFEB/鈣調神經磷酸酶介導的線粒體自噬中起關鍵作用，二者相互作用激活該通路，保護心肌細胞。鈣調神經磷酸酶抑制劑他克莫司可以抑制線粒體自噬，并加重心肌損傷。免疫抑制劑FK506可抑制胰島 β 細胞線粒體功能，下調線粒體自噬，導致胰島 β 細胞線粒體功能障礙和糖耐量異常，而自噬增強劑通過激活TFEB可改善這種現象[34]。大多數研究表明，促進線粒體自噬可以改善線粒體功能，進而改善細胞和器官功能。然而，XU等人[35]發現，在1型糖尿病（type1diabetesmellitus，T1DM）小鼠模型中，線粒體自噬的增加反而導致更嚴重的心臟損傷，而線粒體自噬減少的小鼠心臟損傷較輕。這表明在T1DM中，線粒體自噬的減少是一種適應性變化，能夠保護T1DM小鼠的心臟。由此可見，在不同條件下，線粒體自噬對心臟的影響是多元的，其在DCM病程中所發揮的作用非常復雜，仍需進一步研究以明確線粒體自噬在何種條件下對DCM有益。

3降糖藥物與線粒體自噬

目前，DCM尚無特效治療方法，主要以積極控制血糖為主。進一步研究發現，許多降糖藥物不僅能夠降低血糖，還具有心臟保護作用。隨著對其機制的深入研究，發現線粒體自噬在其中起著重要作用。現有證據表明，恩格列凈不僅可以通過AMPK∝1/Unc-51 樣自噬激活激酶1（AMPKα1/ULK1）途徑激活FUNDC1依賴性線粒體自噬[36]，還可以增加BNIP3表達和自噬囊泡數量，促進BNIP3依賴性線粒體自噬[37]。利拉魯肽可通過AMPK/mTOR 通路增強糖尿病大鼠的線粒體自噬[38]。SQSTM1是一種線粒體自噬基因，其表達直接受PGC- 1α 和鈣調神經磷酸酶影響。二甲雙胍作為2型糖尿病（T2DM）患者治療的一線用藥，能夠逆轉HFD誘導的糖尿病大鼠心臟中PGC- 1α 和鈣調神經磷酸酶的病理性改變，上調SQSTM1的表達，增強線粒體自噬，維持線粒體正常功能，從而減輕高糖、高脂對心臟的毒性損害[39]

4總結與展望

DM是心血管疾病的獨立危險因素，其并發癥DCM是一種獨立于高血壓性心臟病和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的心肌疾病。目前，DCM的診斷方法仍顯不足，主要依賴病更等排除性診斷手段進行確診。關于DCM的發病機制尚未完全闡明，因此缺乏特異且有效的治療方法。基于此，DCM的診斷和治療面臨較大挑戰。然而，正如本文所闡述的，線粒體自噬通過清除功能異常或受損的線粒體以維持細胞的健康狀態，在DCM的發生發展中起著至關重要的作用。因此，隨著對線粒體自噬及其相關藥物研究的不斷深人，有望為DM及DCM提供新的治療策略。

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（收稿日期：2025-03-25修回日期：2025-04-19）

（編輯：梁明佩）