化妝品抗衰成分及作用機制研究進展·外源性環境衰老篇

皮膚衰老是內源性（基因調控、代謝衰退）與外源性（紫外線、污染、氧化應激）因素共同作用的結果。傳統抗衰策略多依賴單一成分（如視黃醇、維生素C）的直接補充，但近年來，外源性活性成分的系統性調控成為研究熱點。外源性抗衰機制的核心在于通過干預細胞外基質（ECM）動態平衡、抗氧化防御及炎癥調控三大路徑，實現皮膚結構與功能的整體修復。細胞外基質（ECM）作為第13大衰老標志物，其衰退直接導致皮膚松弛、皺紋形成，而外源性成分可通過促進膠原合成、抑制基質金屬蛋白酶（MMPs）活性等方式維持其穩態。同時，氧化應激是外源性衰老的關鍵驅動因素，外源性抗氧化成分通過增強內源性防御系統，減少自由基對脂質、蛋白質及DNA的損傷。此外，慢性低度炎癥會加速皮膚老化，外源性抗炎成分通過調控免疫反應和細胞信號通路，減輕炎癥對皮膚屏障的破壞。本文主要從外源性環境衰老的角度出發，就當前有關皮膚衰老的主要機制和相應對策進行闡述，以期為多機制抗衰老化妝品的開發應用提供參考。

Part1

外源性衰老機制及相應抗衰活性成分

皮膚的外在衰老是由一些可控因素造成的，并以不同程度的強度發生。皮膚衰老的外源性因素包括：①吸煙：吸煙負荷與皺紋的出現和強度之間存在平衡關系。吸煙會引起多種有害的皮膚變化，如皮膚彈性降低、毛細血管擴張和毛細血管中的血流降低，從而導致皮膚組織中營養物質的缺乏[1]。吸煙也會破壞真皮層中的膠原蛋白和彈性纖維，使皮膚更松弛、變硬且彈性降低。吸煙產生的尼古丁、一氧化碳和其他有毒物質也會導致皮膚血管收縮和缺氧，進一步導致皮膚過早衰老[2]。②生活方式：一些不良的生活方式可加速端粒縮短，確保健康的生活方式對于減少端粒縮短，從而減緩皮膚衰老過程至關重要[3]。③光老化[4]：DNA光損傷和紫外線（UV）產生的活性氧（ROS）會導致慢性皮膚光損傷，皮膚皺紋和色素變化與過早的光老化直接相關。④環境條件：皮膚中蛋白質和脂質的形成和組成受環境溫度的影響；高溫會導致皮膚的水分蒸發，而低溫可減少皮膚水分的損失。另外，空氣中的水分含量對皮膚衰老也有一定的影響。

其中紫外線輻射是導致皮膚過早衰老的主要因素，導致深度皺紋，失去彈性和色素沉著。多種研究表明，皮膚光老化的特征是活性氧（ROS）過多產生，皮膚發生氧化應激、脂質過氧化、DNA損傷，并激活參與膠原蛋白降解和炎癥因子調節的信號通路。因此，需要調控皮膚光老化的主要信號通路，來延緩皮膚衰老。然而延緩皮膚光老化的主要信號通路為以下五種：TGF-β1/Smad信號通路、NF-κB信號通路、Nrf2/ARE信號通路、MAPK信號通路和AMPK/mTOR信號通路。

1.1經TGF-β1/Smad信號通路，下調Smad7的表達以減緩皮膚光老化

轉化生長因子β1（TGF-β1）是一個多功能的細胞因子超家族，調節多種細胞活動，如分化、增殖、血管生成和細胞外結締組織的生物合成等，I型膠原是真皮細胞外基質（ECM）的主要結構蛋白，I型膠原前體（稱為I型前膠原）的合成受轉化生長因子β1（TGF-β1）活性的影響。在成纖維細胞中，TGF-β1通過Smad途徑調節膠原蛋白的產生。當被激活時，轉化生長因子β1（TGF-β1）首先與其特定的受體復合物[包括TGF-βtype1（TβRI）和TGF-βtypeII（TβRII）受體]結合在細胞表面發揮其活性。TβRII受體通過磷酸化激活TβRI受體，TβRI受體磷酸化Smad蛋白的一個亞群Smad2/3，磷酸化的Smad蛋白與調節I型膠原合成的轉錄因子Smad4形成異多聚體，Smad4轉位到細胞核，從而發揮促進膠原蛋白生成的作用。Smad7是該途徑中的負調控因子，與TβRI相互作用，阻止Smad2/3復合體的激活，從而抑制真皮成纖維細胞I型前膠原的產生，進而影響I型膠原蛋白的生成，紫外線輻射即是通過上調Smad7的表達來調節TGF-β1/Smad通路信號傳導來抑制I型膠原蛋白的生成。

1.2經NF-κB信號通路，抑制炎癥反應并減緩皮膚光老化

NF-κB信號通路可通過特異性受體被多種刺激激活，包括模式識別受體（PRRs）、TNF受體超家族成員（TNFRs）、T細胞受體（TCR）、B細胞受體（BCR）以及炎癥因子如TNF-α和IL-1β，這些刺激均可以由活性氧（ROS）觸發。NF-κB家族轉錄因子復合物由NF-κB家族成員p50、p52、p65（ReIA）、ReIB和c-Rel形成的同源或異源二聚體組成。在細胞質中，NF-κB通常通過與kappaB的抑制劑（IκB或IκBa）結合在一起而失活，其激活的主要機制是通過多亞基IκB激酶（IKK）復合物對IκB進行泛素化。該IKK復合物由2個催化亞基IKKa和IKKβ以及一個調控亞基IKKγ組成。IκB被泛素化后，NFκB蛋白轉移到細胞核，并調節炎癥反應中涉及的多功能細胞因子的轉錄，如TNF-a、IL-6、IL-8和IL-1β。在角質形成細胞中，NF-κB途徑還誘導環氧化酶-2（COX-2）的表達，導致皮膚炎癥。它還誘導一氧化氮合酶（iNOS）的表達，一氧化氮合酶可以合成炎癥介質一氧化氮（NO），進而引發炎癥。

1.3經Nrf2/ARE信號通路，抑制氧化應激損傷減緩皮膚光老化

活性氧（ROS）在皮膚細胞中不斷產生，但會持續被抗氧化劑（如抗壞血酸、多酚）和內源性酶抗氧化劑中和，這些構成人體防御系統的抗氧化分子在不同情形下發揮對應的作用。第一級防御是抗氧化劑，它能高效地中和自由基，最重要的抗氧化酶是過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSPH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD），它們分別將過氧化氫、氫過氧化物和歧化酶超氧化物自由基分解成無害的分子。然而，高水平UVA和UVB會增加活性氧（ROS）的產生，超過酶抗氧化能力，導致氧化應激和內源性抗氧化劑的消耗。

此時，第二級防御會啟動，一些轉錄因子被激活并調節細胞保護基因以改善氧化應激。許多細胞保護蛋白包括血紅素加氧酶1（HO-1）和谷胱甘肽合成酶受核紅細胞2相關因子2（Nrf2）調控，它們是抗氧化反應的主要轉激活因子和調節劑。

在正常條件下，Nrf2在細胞質中被Keap1介導的泛素化和蛋白酶體降解而失活。在氧化應激過程中，外源刺激會削弱Keap1-Nrf2的相互作用或通過Keap1的氧化修飾將Nrf2從Keap1中激活并釋放，被釋放的Nrf2進入細胞核，并與一個sMaf蛋白相互作用，形成異二聚體，與Nrf2靶基因啟動子中的抗氧化反應元件（ARE）結合。ARE是一個順式作用的增強子序列，在轉錄上調節參與細胞保護適應性反應的基因，其特征是抗氧化酶的上調和氧化損傷的消除。Nrf2蛋白在皮膚中的正確功能對于防止氧化應激和光老化非常重要。Nrf2/ARE途徑的激活也在真皮細胞和活體小鼠模型中觀察到，通過上調HO-1的活性，這種抗氧化酶產生一種內源性的強抗氧化劑膽紅素，可以降低細胞內的活性氧（ROS）。

1.4經MAPKs信號通路，抑制基質金屬蛋白酶（MMPs）減緩皮膚光老化

MAPK在轉導從細胞膜到細胞核的生物信號中起著重要作用。MAPK由3個亞組組成：MAPK、MAPK激酶（MAP2K或MAPKK）和MAP2K激酶（MAP3K或MAPKKK）。每個亞組通過連續的磷酸化被激活，從MAP3Ks開始，MAP3Ks磷酸化并激活MAP2Ks，MAP2Ks反過來磷酸化并激活MAPK。

哺乳動物細胞中主要有3組MAPK激酶：細胞外信號調節激酶ERK1/2、c-Jun氨基末端蛋白激酶JNKs和p38MAP激酶。MAPK通路可以調節激活蛋白1（AP1）轉錄因子，AP1是一種由c-Fos和c-Jun組成的異源二聚體，它調節皮膚細胞外基質中的基質金屬蛋白酶（MMPs）。ERK和JNK通過轉錄因子AP-1激活基質金屬蛋白酶-1（MMP-1）啟動子參與MMP-1的表達。

基質金屬蛋白酶（MMPs）是鋅依賴的蛋白酶，可降解ECM蛋白。它包括彈性蛋白酶、膠原酶和透明質酸酶等蛋白水解酶，人體內有23種不同類型的基質金屬蛋白酶，但在皮膚老化方面，MMP-1發揮著重要作用。膠原蛋白是MMP-1的主要底物，MMP-1的增加會導致膠原蛋白的斷裂，可能下調皮膚成纖維細胞中前膠原的合成。長時間暴露于UVB會導致氧化應激和活性氧（ROS）的產生，從而刺激多種細胞表面受體，包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）級聯反應，進而誘導基質金屬蛋白酶（MMPs）的分泌和膠原蛋白降解。

1.5經AMPK/mTOR信號通路，調節自噬修復DNA損傷減緩皮膚光老化

自噬在皮膚光老化導致的應激反應中發揮復雜的調節作用。紫外線照射引起的活性氧（ROS）水平升高會導致細胞內的蛋白質、脂類以及DNA損傷增加，細胞內自噬水平的變化可以使細胞適應氧化應激帶來的損傷，自噬不僅能夠降低紫外線對細胞核的損傷來維持細胞內環境的穩定性，同時還能修復損傷的DNA。即細胞受到損傷時，自噬是一種應激反應，可以消除光老化皮膚細胞內損傷的細胞器，減少光老化產生的活性氧（ROS），進而延緩光老化進程[18]。但自噬的保護作用是有限的，重復的紫外線照射會干擾自噬過程。當紫外線損傷累積時，細胞生理功能嚴重下降，細胞對外部刺激沒有有效反應，無法維持內部環境的穩定。此時，自噬在細胞中被下調，加劇其生理功能的下降，形成惡性循環。

對自噬水平進行合理調控，不僅可以維持細胞內環境穩定，還可以起到基因保護作用，是一種預防紫外線輻射造成皮膚衰老的新途徑[19]。

Part2

結論與展望

現代抗衰老研究在應對外源性衰老機制方面，主要聚焦于補充和強化外源性抗衰老物質的干預策略來彌補內源性抗衰機制的缺陷。由于外源性衰老（如光老化、環境污染、氧化應激等）涉及多通路、多層次的復雜損傷過程，單一成分往往難以全面應對。

未來發展方向將更強調多機制協同干預：一方面通過高通量篩選和生物技術手段，從天然物質中發掘具有多靶點作用的外源性抗衰成分；另一方面利用人工合成技術定向設計復合活性物質，結合納米載體等遞送技術提升外源成分的生物利用度。隨著皮膚衰老機制研究的深入，外源性抗衰策略將從被動防護轉向主動修復，通過外源性物質與內源性機制的協同作用，構建更高效、更精準的抗衰老解決方案。這種基于多維度干預的外源性抗衰體系，將成為抗衰老化妝品研發的核心方向。