膠原蛋白在乳腺癌發生發展中的研究進展

[摘要] 膠原蛋白是一種在細胞外基質中廣泛存在的蛋白質，通過與其他細胞外基質成分和細胞相互作用，維持組織結構和功能。膠原蛋白在細胞黏附、信號傳導和疾病發展中發揮關鍵作用，對細胞增殖、遷移和侵襲具有重要調控作用。研究表明膠原蛋白在乳腺癌中高表達，且與腫瘤的生長、增殖、遷移及患者的不良預后有關。因此，膠原蛋白可能是潛在的乳腺癌診斷和治療靶點及預測治療效果的生物標志物。本文就膠原蛋白與乳腺癌關系的研究進展作一綜述。

[關鍵詞] 細胞外基質；膠原蛋白；乳腺癌

[中圖分類號] R737.9" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.19.028

1" 研究背景

國家癌癥中心統計數據顯示，2022年中國新發惡性腫瘤患者達482.47萬例；其中，乳腺癌新發患者42.3萬例，位居女性惡性腫瘤首位，其年齡標化發病率較2017年上升18.6%，且35歲以下年輕患者比例達12.7%^[1]。盡管診療技術不斷進步，但中國乳腺癌患者的5年生存率（83.2%）仍顯著低于美國（90.3%），凸顯乳腺癌早期診斷和精準分型的迫切需求^[2]。乳腺癌的臨床異質性體現三大核心挑戰：" ①分子分型多樣導致治療反應差異顯著；②耐藥機制復雜；③轉移調控網絡多元化。這種多維異質性使得傳統生物標志物體系面臨瓶頸，亟需探索腫瘤微環境關鍵調控因子。

近年來，細胞外基質（extracellular matrix，ECM）重塑被證實是乳腺癌進展的“第3維度”。研究顯示膠原蛋白占ECM干重的90%以上，其動態重構通過力學信號傳導和生化調控雙重機制影響腫瘤進程^[3]。膠原蛋白通過與細胞表面受體結合，調節細胞的增殖、遷移和侵襲能力，從而影響腫瘤的發展和轉移^[4]。深入研究膠原蛋白的作用機制及其與乳腺癌發生和發展的關系對發現乳腺癌新的治療靶點及個體化抗腫瘤治療策略具有重要意義。

2" 膠原蛋白與乳腺癌概述

膠原蛋白是ECM的核心成分，通過與纖維連接蛋白、彈性蛋白和蛋白多糖等分子形成復雜的三維網絡結構，在維持組織穩態和調控細胞行為中發揮關鍵作用^[5]。膠原蛋白的功能不僅限于提供物理支撐，更可通過動態重構參與腫瘤微環境重塑。在乳腺癌中，膠原纖維的異常沉積可增加組織硬度，通過機械轉導激活Yes相關蛋白及具有PDZ結合基序的轉錄共激活因子信號通路，促進腫瘤細胞的侵襲和轉移^[6]。

膠原蛋白由3個多肽鏈組成右旋三螺旋結構。Gly-X-Y重復單元使所有甘氨酸殘基都位于三鏈間，而較大側鏈氨基酸位于外側。X和Y位置通常由脯氨酸和羥脯氨酸占據。不同類型的膠原蛋白在X和Y位置上可能有不同的脯氨酸和賴氨酸殘基，這些排列方式對膠原蛋白的熱穩定性和酶解抗性有重大影響^[7-8]。根據結構功能差異，膠原可分為五大類群：纖維形成膠原（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ和Ⅺ型膠原）、FACIT膠原（Ⅸ、Ⅻ、ⅩⅣ膠原）、基膜膠原（Ⅳ型膠原）、跨膜型膠原（ⅩⅢ型膠原）及其他類型的膠原（Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ膠原）。值得注意的是，Ⅳ型膠原構成的基底膜網絡與層粘連蛋白、巢蛋白共同形成的拓撲結構對維持乳腺導管極性有重要作用^[7]。

乳腺癌是一種常見惡性腫瘤，可分為Luminal A型、Luminal B型、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過表達型和三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）四種分子分型^[9]。腫瘤細胞通過招募不同類型的細胞形成腫瘤微環境，該微環境包括多種基質細胞亞型和基質蛋白。膠原蛋白是最豐富的基質蛋白，可增加腫瘤組織的硬度，調節免疫反應，并促進腫瘤細胞轉移。膠原蛋白在乳腺癌的發生、發展和轉移中扮演重要角色，且不同亞型乳腺癌對膠原蛋白的反應可能存在差異^[6]。

3" 相關研究進展

3.1" 膠原蛋白基質密度

腫瘤細胞通過調節自身的能量代謝，滿足惡性腫瘤所需的營養、生物合成和呼吸需求，通過獨特的代謝重編程機制獲得增殖優勢。其中，ECM特別是膠原蛋白網絡，被發現是調控腫瘤轉移的重要微環境因素。瓦爾堡效應作為腫瘤代謝標志，揭示腫瘤細胞優先采用有氧糖酵解供能的現象，這與正常分化細胞依賴線粒體氧化磷酸化產生能量不同^[10]。

TNBC在高密度膠原基質中呈現顯著糖酵解代謝偏移，這種代謝轉換表現出明確的轉移潛能梯度差異，即高侵襲性細胞系出現具備劑量依賴性的糖酵解特征激活，而低侵襲性亞群則維持基線代謝狀態。這種膠原介導的轉移促進作用，實質上是通過機械信號傳導網絡實現的?；|硬度上調引發的整合素–黏著斑復合物穩定性增強，導致磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路激活動力學曲線左移，促進細胞遷移能力提升。該信號通路激活呈現雙向調控特征：一方面促進肌動蛋白骨架重組加速細胞遷移；另一方面通過代謝重編程為細胞轉移提供能量基礎^[11]。

在腫瘤干細胞（cancer stem cell，CSC）層次，膠原過表達是維持雌激素受體（estrogen receptor，ER）α⁺乳腺癌轉移能力的必要條件。單細胞測序數據顯示，CSC亞群中Ⅰ型膠原蛋白α1基因表達量較普通腫瘤細胞明顯提升，這種改變通過正反饋機制持續激活PI3K/Akt/mTOR軸。CSC具有再生腫瘤異質性和自我更新的能力^[12-13]。

以上研究共同揭示“基質剛度–代謝重編程–轉移效能”的調控軸線，為針對腫瘤機械微環境的精準治療提供新方向。特別是膠原網絡的動態重構過程可能成為干預轉移級聯反應的關鍵時空節點。

3.2" 膠原蛋白Ⅳ

基底膜（basement membrane，BM）是上皮細胞和腫瘤細胞的特殊ECM，其核心成分為Ⅳ型膠原蛋白和層粘連蛋白，尤其是Ⅳ型膠原蛋白網絡對維持BM結構至關重要^[14-16]。6條高度同源的Ⅳ型膠原蛋白α鏈（α1～α6）形成異源三聚體，α5（Ⅳ）鏈在乳腺癌進展中展現出獨特的調控作用^[17]。單細胞測序數據顯示Luminal A型乳腺癌中α5（Ⅳ）表達量較正常組織升高3.2倍，且與患者總生存期縮短顯著相關^[18]。

研究表明α5（Ⅳ）通過盤狀結構域受體1（discoidin domain receptor 1，DDR1）激活p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/c-Myc信號軸，誘導c-Myc磷酸化水平升高，驅動糖酵解相關酶表達；通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1信號通路增強葡萄糖攝取，重塑腫瘤代謝微環境。基因敲除實驗證實α5（Ⅳ）缺失使腫瘤細胞增殖率下降，即使外源性補充c-Myc也只能恢復部分活性，提示除DDR1/p38 MAPK/c-Myc信號通路外，可能還存在其他協同作用因素參與乳腺癌進展^[18]。

3.3" 膠原蛋白Ⅵ

膠原蛋白Ⅵ作為腫瘤微環境的關鍵組分，由Ⅵ型膠原蛋白α1、Ⅵ型膠原蛋白α2及Ⅵ型膠原蛋白α3基因編碼形成三重螺旋結構，其過表達與乳腺癌患者不良預后顯著相關^[4，19]。在TNBC中，通過神經元膠質抗原2（neuron-glial antigen 2，NG2）/硫酸軟骨素蛋白聚糖受體激活Akt/糖原合成酶激酶-3β/β-連環蛋白信號軸，并促進T細胞因子/淋巴增強結合因子轉錄因子的活化，進而調控細胞增殖與血管生成^[20]。

乳腺癌細胞與周圍脂肪細胞的相互作用可調控膠原蛋白Ⅵ的表達，在體質量指數（body mass index，BMI）gt;30kg/m²的患者中，腫瘤基質膠原蛋白Ⅵ陽性率較正常BMI組高2.4倍，其機制涉及脂肪細胞分泌瘦素上調Ⅵ型膠原蛋白α1的表達，腫瘤相關巨噬細胞釋放轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）促進基質重塑^[21]。

膠原蛋白Ⅵ的C端內源性肽是其核心功能域，通過促進細胞遷移、纖維化、血管生成、炎癥反應和上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）誘導纖維化相關基因表達水平升高，促進EMT進程，級聯激活Toll樣受體4/核因子κB炎癥通路^[19，22]。此外，在膠原蛋白Ⅵ驅動的MDA-MB-231乳腺癌細胞遷移過程中，NG2特異性抗體可部分抑制細胞遷移，而β1整合素抗體未顯著影響細胞遷移，表明膠原蛋白Ⅵ通過與NG2和β1整合素的相互作用，參與腫瘤細胞的遷移^[4]。

3.4" 膠原蛋白Ⅹ

膠原蛋白Ⅹ由Ⅹ型膠原蛋白α1（collagen type Ⅹ alpha 1，COL10A1）基因編碼，主要在軟骨內骨化過程中由肥大軟骨細胞分泌，在長骨、胸骨等生長板區域呈現高表達，并隨骨成熟逐漸減少^[23-24]。單細胞轉錄組數據顯示，乳腺癌中COL10A1表達量較正常乳腺組織升高4.7倍，尤其在HER2陽性及TNBC中顯著富集^[25]。

COL10A1通過雙重路徑驅動腫瘤惡性進展。首先，COL10A1過表達可誘導EMT，顯著下調E–鈣黏蛋白水平，上調間質標志物纖連蛋白1水平，增強腫瘤細胞遷移能力。其次，COL10A1通過與內質網蛋白脯氨酰–4–羥化酶β亞基（prolyl 4-hydroxylase beta polypeptide，P4HB）相互作用，協同促進細胞增殖與侵襲；研究證實阻斷P4HB可逆轉COL10A1的促轉移效應，提示該體系具有作為治療靶點的潛力^[26]。在免疫微環境調節中，COL10A1與腫瘤相關免疫細胞（B細胞、CD8⁺T細胞、巨噬細胞等）浸潤呈正相關，表明COL10A1可能通過調節免疫細胞的招募和激活影響乳腺癌的免疫微環境和免疫應答，打破免疫平衡，構建有利于腫瘤進展的微環境^[27]。同時COL10A1與TGF-β信號通路核心蛋白富含亮氨酸重復序列蛋白15（15-leucine-rich repeat containing membrane protein，LRRC15）的共表達現象，揭示COL10A1參與基質重塑的深層機制，即LRRC15作為跨膜信號轉導媒介，協同介導促轉移信號的級聯放大^[28]。COL10A1表達特征具有顯著亞型異質性。在HER2陽性及TNBC中，COL10A1表達與轉移程度強相關；而在激素受體陽性亞型中，COL10A1表達則主要關聯增殖活性^[29]。臨床數據分析顯示，COL10A1表達與ER/孕激素受體/HER2陽性狀態呈正相關，與基底樣表型及三陰性狀態呈負相關。這種特異性表達模式使其成為極具潛力的預后標志物^[28]。

3.5" 膠原蛋白Ⅻ

膠原蛋白Ⅻ由腫瘤相關成纖維細胞（cancer- associated fibroblast，CAF）產生，并在腫瘤細胞的侵襲與轉移中起重要調節作用。小鼠模型研究表明敲除膠原蛋白Ⅻ的CAF可顯著減少腫瘤細胞肺轉移，且腫瘤組織的生物力學性質發生變化，如腫瘤硬度降低和膠原Ⅰ纖維排列紊亂^[30]。

在乳腺癌腫瘤微環境中，腫瘤細胞通過釋放信號分子將周圍成纖維細胞轉化為CAF，后者產生的膠原蛋白Ⅻ與膠原Ⅰ相互作用，改變膠原Ⅰ纖維的排列方式。正常情況下，膠原Ⅰ纖維呈有序排列，提供組織支撐與彈性；但在乳腺癌中，膠原蛋白Ⅻ的存在使膠原Ⅰ纖維變得粗大且排列紊亂，形成松散的基質結構，這有助于腫瘤細胞的浸潤與轉移^[30-31]。此外膠原Ⅰ纖維在細胞遷移過程中具有引導作用，其異常排列可形成更多空隙與通道，便于腫瘤細胞穿越組織，并侵入血管或淋巴系統，促進乳腺癌的轉移^[30]。

3.6" 膠原蛋白ⅩⅢ

膠原蛋白ⅩⅢ可促進腫瘤細胞的定植與轉移。研究發現膠原蛋白ⅩⅢ的表達可促進TGF-β通路的信號傳導，促進乳腺癌細胞Smad2/3的磷酸化^[33]。研究表明TGF-β通路的異常激活通過增強腫瘤細胞的干細胞性和侵襲性促進腫瘤進展^[34]。CSC具有再生腫瘤異質性和自我更新的能力^[13]。在乳腺癌中，膠原蛋白ⅩⅢ可通過激活TGF-β通路增強腫瘤細胞的干細胞特性和侵襲性；膠原蛋白ⅩⅢ還可通過β1整合素途徑進一步促進TGF-β通路的信號傳導。研究發現在ER陰性乳腺癌中，膠原蛋白ⅩⅢ的表達與不良臨床預后的相關性更顯著^[33]。

3.7" 膠原蛋白ⅩⅦ

在乳腺癌中，膠原蛋白ⅩⅦ（collagen ⅩⅦ，COL17）可抑制腫瘤細胞的增殖和生長。COL17的高表達降低增殖標志物Ki-67的表達，并通過去磷酸化Akt、mTOR及其效應分子，抑制mTOR信號通路的活性。表達COL17的細胞在小鼠體內形成原發腫瘤的可能性較低，腫瘤的最大尺寸和平均尺寸也較小^[35]。高表達的COL17蛋白和基因水平與腫瘤細胞低增殖、延長腫瘤無病生存期及總生存期相關。

3.8" 膠原蛋白ⅩⅧ

在正常乳腺組織中，膠原蛋白ⅩⅧ的表達水平較低；而在乳腺癌組織中，其表達水平則顯著升高。膠原蛋白ⅩⅧ的表達水平升高與高級別乳腺癌不良預后密切相關。膠原蛋白ⅩⅧ通過與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR/ErbB1）信號通路相互作用，形成ErbB1（EGFR）和ErbB2（HER2）及α6整合素復合物。這一相互作用通過膠原蛋白ⅩⅧ的N-端結構域，激活MAPK/胞外信號調節激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）信號通路和PI3K/Akt信號通路，促進腫瘤細胞增殖。此外，膠原蛋白ⅩⅧ的異常表達還可激活MAPK/ERK1/2與PI3K/Akt信號通路，進而促進乳腺癌細胞的增殖、侵襲和轉移。同時，膠原蛋白ⅩⅧ以自主方式促進乳腺癌的生長和轉移。研究發現抑制膠原蛋白ⅩⅧ可顯著減少乳腺癌干細胞的數量，從而抑制腫瘤的生長和轉移^[36]。

4" 小結與展望

膠原蛋白在乳腺癌中具有重要作用，與腫瘤的發生、發展及預后密切相關。目前對其機制了解不足，需要進一步研究其分子相互作用和信號通路，揭示其功能與調控機制?；诋斍把芯靠瞻?，未來工作可從3個維度展開。首先，運用單細胞測序和空間轉錄組技術，系統解析膠原蛋白相關信號通路在乳腺癌不同分子分型中的動態調控機制。其次，開發靶向策略時可雙路徑并進。一方面通過小分子抑制劑或單克隆抗體阻斷膠原交聯過程；另一方面利用膠原靶向納米載體實現化療藥物的精準遞送。在臨床轉化層面，建立多中心隊列研究，重點驗證生物標志物為預后評估提供更精準的分子分型依據。再者，通過人工智能輔助的病理圖像分析，有望實現膠原空間分布特征與治療響應的動態關聯分析，為個體化治療方案的制定提供新思路。總之，深入研究膠原蛋白在乳腺癌中的機制、探索治療策略和加強臨床應用，對診斷、治療及預后評估均具有重要意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–08）

（修回日期：2025–06–15）