外泌體源性lncRNA在胃腸道惡性腫瘤中的研究進展

[摘要] 胃腸道惡性腫瘤的發病率和死亡率居高不下，尋找潛在非侵入性、敏感的生物標志物對患者的生存及改善預后有重要意義。作為腫瘤細胞與微環境之間通訊的關鍵媒介，外泌體在腫瘤發生和發展中發揮重要調控作用。長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）作為外泌體內的信息載體，被證實以多種相同或不同的作用方式在胃腸道惡性腫瘤的發生和發展中發揮關鍵作用，并具有成為治療靶點的潛力。本文就外泌體源性lncRNA在胃腸道惡性腫瘤中的最新研究進展進行綜述，以期為相關研究提供參考。

[關鍵詞] 外泌體；長鏈非編碼RNA；胃腸道惡性腫瘤；生物標志物

[中圖分類號] R735.2；R735.3" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.19.027

胃癌和結直腸癌是臨床常見的消化系統惡性腫瘤。全球癌癥統計數據顯示，胃癌和結直腸癌的發病率和死亡率均排名所有癌癥前5位，嚴重影響人們的生命健康^[1-2]。胃腸道惡性腫瘤具有高度異質性，其發生發展涉及復雜的表觀遺傳學調控機制^[3]。因此，探索高敏感度、非侵入性或微創的生物標志物對改善患者預后至關重要。近年來，隨著全基因組測序技術的快速發展，大量新型轉錄本得以鑒定，其中外泌體長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）在基因表達調控、表觀遺傳修飾、細胞增殖及凋亡等生命活動中發揮關鍵作用，并具有成為治療靶點的潛力。本文在比較外泌體源性lncRNA對胃癌和結直腸癌同質性作用的基礎上，進一步對比其在胃癌和結直腸癌中的異質性作用，以期為胃腸道惡性腫瘤的精準診療提供參考。

1" 外泌體概述

外泌體是直徑30～150nm的雙層膜囊泡結構^[4]。起源于細胞內吞系統的晚期內體，其形成過程涉及“內吞–融合–釋放”的調控機制：細胞內內涵體通過向內出芽形成多囊泡體，隨后與細胞膜融合，將其腔內囊泡釋放至細胞外^[5-6]。外泌體廣泛存在于體液中，可由多種細胞分泌，如T細胞、腫瘤細胞和血小板細胞等。細胞在不同應激狀態下分泌的外泌體數量及其內含物呈現動態變化^[7]。

外泌體是腫瘤細胞與其微環境間通訊的關鍵媒介^[8]；它們攜帶豐富的蛋白質、核苷酸、信使RNA（messenger RNA，mRNA）和lncRNA等生物活性分子在細胞間傳遞信息，調控受體細胞的生物學行為^[7，9]。近年來，外泌體因在腫瘤發生發展、免疫調節和代謝重塑等方面作用成為腫瘤領域的研究熱點。

2" lncRNA概述

lncRNA的長度＞200個核苷酸，缺乏有效的開放閱讀框，通常不具備蛋白質編碼功能，根據其不同基因組定位可分為五類：正義、反義、雙向、內含子和基因間的lncRNA^[10]。它們參與多種生物學過程和疾病進程，包括染色質重塑、細胞周期調控和基因表達調控等，可在轉錄、轉錄后和表觀遺傳等多個層面調控基因表達，與炎癥、免疫疾病、神經系統疾病和腫瘤等密切相關^[11-12]。lncRNA能結合同源的DNA或RNA序列，也可折疊成復雜的二級結構結合蛋白質，進而發揮促進或抑制腫瘤的作用，其異常表達與惡性腫瘤的發生、轉移和腫瘤分期等過程密切相關^[13]。

3" 外泌體lncRNA與胃腸道惡性腫瘤

外泌體作為細胞間通訊的重要媒介，含有多種生物活性物質，包括蛋白質、脂質、mRNA和lncRNA等，這些物質可通過調節受體細胞的生物學過程發揮功能。外泌體源性lncRNA是外泌體的重要組成部分，參與調控癌細胞的增殖、血管生成、轉移、耐藥和免疫調節等多個過程，是腫瘤發生和發展過程中的重要調節因子。外泌體lncRNA不僅可作為腫瘤診斷和預后的重要生物標志物，還為腫瘤治療提供潛在的分子靶點。

胃癌和結直腸癌是消化系統中最常見的惡性腫瘤，其早期癥狀隱匿，大多數患者確診時已處于晚期。近年來，中國的胃癌和結直腸癌發病率和死亡率持續居高不下，嚴重威脅公眾健康。開發無創或微創的生物標志物對胃腸道腫瘤的早期診斷、治療和預后具有重要意義。通過檢測外泌體中的特異性成分（如lncRNA）及比較其作用的異同方式，不僅可實現對腫瘤的早期診斷和動態監測，還能為胃腸道惡性腫瘤的個體化治療提供科學依據^[14-15]。

3.1" 外泌體lncRNA在胃腸道惡性腫瘤中的同質性作用

3.1.1 "外泌體lncRNA與胃腸道惡性腫瘤細胞增殖、遷移及侵襲 "外泌體lncRNA是胃腸道惡性腫瘤發生、發展中的重要調控因子，通過多種分子機制參與胃癌和結直腸癌細胞的增殖、遷移、侵襲及腫瘤微環境調控。在胃癌組織和細胞中顯著上調的外泌體ELFN1-AS1以低氧誘導因子-1α依賴性方式調控丙酮酸激酶介導的糖酵解，促進M2型巨噬細胞極化和巨噬細胞募集，在體內增強胃癌細胞的生長和轉移能力，促進胃癌的發生發展^[16]。通過MAP17/PDZ結構域蛋白1/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路促進上皮–間質轉變的方式，外泌體LINC00853增強胃癌細胞的增殖、遷移和侵襲能力^[17]。在結直腸癌的進展中，lncRNA SNHG3通過結直腸癌細胞衍生的外泌體傳遞，促進HNRNPC基因的核內轉運，上調β-連環蛋白（β-catenin）的表達，導致結直腸癌細胞的上皮-間質轉化和轉移激活，促進結直腸癌的增殖和轉移^[18]。神經內分泌分化是結直腸癌進展和死亡的一個重要危險因素，研究發現lnc-HOXB8-1：2來源于神經內分泌分化的結直腸癌細胞分泌的外泌體，通過競爭性內源RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）機制競爭性結合hsa-miR-6825-5p，上調趨化因子CXC亞家族受體3的表達，導致腫瘤相關巨噬細胞浸潤和M2型極化，促進神經內分泌分化結直腸癌的進展^[19]。血漿外泌體lncRNA PCAT1在結直腸癌組織和細胞系中的表達也顯著增加，lncRNA PCAT1的過表達可導致鋅指蛋白217上調，調節上皮–間質轉化相關的信號傳導，促進結直腸癌細胞的黏附和侵襲^[20]。這些發現不僅深化了對胃腸道惡性腫瘤發生發展機制的理解，還為胃腸道惡性腫瘤的早期診斷、預后評估及個性化治療提供潛在的分子靶點和理論依據。

3.1.2 "外泌體lncRNA與胃腸道惡性腫瘤細胞耐藥 "化療耐藥是當前胃癌和結直腸癌臨床治療中的主要挑戰之一，外泌體通過傳遞lncRNA影響胃腸道惡性腫瘤細胞的生物學行為，介導耐藥產生。研究表明lncRNA作為腫瘤相關成纖維細胞（cancer- associated fibroblast，CAF）衍生外泌體的關鍵成分，可通過多種機制參與胃癌的發病和化療耐藥調控。lnc-DACT3-AS1主要通過外泌體從CAF傳遞到胃癌細胞中，通過沉默信息調節因子1介導的體外和體內的鐵死亡途徑，顯著增加胃癌細胞對奧沙利鉑的敏感性，這一發現為胃癌的診斷和治療提供新的潛在靶點^[21]。在M2型巨噬細胞衍生的外泌體（M2-exo）中lncRNA CRNDE高度富集，并通過外泌體從M2型巨噬細胞轉移到胃癌細胞中，沉默M2-exo中的lncRNA CRNDE可顯著增強胃癌細胞對順鉑的敏感性，揭示lncRNA CRNDE在胃癌細胞順鉑耐藥中的重要作用^[22]。耐藥也是導致結直腸癌治療失敗的主要原因之一，一項關于結直腸癌耐藥的研究顯示，CAF分泌的外泌體lncRNA FAL1過表達可顯著抑制奧沙利鉑誘導的結直腸癌細胞自噬，揭示外泌體源性lncRNA對化療耐藥的重要作用^[23]。外泌體攜帶的lncRNA HOTTIP也被證實與結直腸癌的絲裂霉素耐藥密切相關，絲裂霉素抗性細胞通過分泌細胞外囊泡將lncRNA HOTTIP轉移至親本細胞中，通過干擾miR-214對KPNA3的抑制作用，增強絲裂霉素耐藥。因此，靶向lncRNA HOTTIP可能成為克服結直腸癌耐藥的潛在策略之一^[24]。Barbagallo等^[25]證實外泌體lncRNA UCA1與結直腸癌的西妥昔單抗耐藥相關，西妥昔單抗抗性細胞分泌的外泌體可將敏感細胞的藥物抗性傳遞給受體細胞，引起外泌體lncRNA UCA1水平升高，增加西妥昔單抗抗性并降低治療效果。外泌體lncRNA可在細胞與腫瘤微環境之間相互作用，為克服胃腸道惡性腫瘤耐藥性提供潛在的干預靶點。明確其耐藥機制不僅有助于提高胃腸道腫瘤患者的治療效果，還為改善患者生存和預后提供新的研究方向。

3.1.3 "外泌體lncRNA與胃腸道惡性腫瘤診斷及預后 "胃腸道惡性腫瘤早期診斷手段有限，盡管治療手段有所進展，但手術、放療和化療仍是主要治療方式，晚期及復發患者的預后較差，亟需有效的生物標志物用于胃癌和結直腸癌的早期診斷及預后預測。外泌體lncRNA因其穩定性、特異性及易檢測的特點，逐漸成為胃腸道惡性腫瘤診斷和預后評估的研究熱點。腫瘤起源的外泌體分子被認為是胃癌非侵入性診斷的合適候選者，血清外泌體lnc-GNAQ-6：1在胃癌患者中低表達，其診斷準確性高于傳統的腫瘤標志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9和CA72-4，提示其可能成為胃癌早期診斷的新型生物標志物^[26]。隊列研究發現循環細胞外囊泡衍生的lncRNA-GC1水平與腫瘤負荷密切相關，可作為新輔助化療療效的早期標志物，預測接受新輔助化療的胃癌患者的生存率^[27]。結直腸癌患者血清外泌體中的lncRNA NAMPT-AS水平顯著高于健康對照組，且其上調與結直腸癌患者的不良預后顯著相關^[28]。Cao等^[29]對150例結直腸癌患者、66例良性結直腸病變患者和128例健康對照的血清外泌體PCAT1水平進行研究，結果發現血清外泌體PCAT1對結直腸癌具有較高的診斷效能。特別是在早期結直腸癌患者中，PCAT1的診斷性能顯著，且對CEA水平低的結直腸癌患者具有重要的補充診斷價值，有助于提高結直腸癌診斷的準確性。在腫瘤免疫調節方面，腫瘤來源的外泌體可通過傳遞lncRNA驅動調節性B細胞抑制抗腫瘤免疫反應，外泌體源性的lncRNA HOTAIR能誘導程序性死亡受體配體1陽性的B細胞阻礙結直腸癌的抗腫瘤免疫，這為結直腸癌的免疫治療提供新的潛在靶點^[30]。外泌體lncRNA在胃腸道惡性腫瘤的篩查、診斷和治療中具有重要的臨床應用價值。通過進一步研究外泌體lncRNA的功能及其調控機制，有望為胃癌和結直腸癌的早期篩查、精準診斷和個體化治療提供新的策略，從而改善患者的預后。

3.2" 外泌體lncRNA在胃腸道惡性腫瘤中的異質性作用

3.2.1 "外泌體lncRNA與胃腸道惡性腫瘤缺氧 "缺氧是與腫瘤生長、侵襲和轉移相關的主要特征之一，胃癌組織比結直腸癌組織具有更強的異質性，表現出更嚴重的缺氧^[31]。缺氧與胃癌的遠處轉移及較差的生存率相關。Piao等^[32]對胃癌細胞在缺氧環境下的分子機制進行研究，使用1% O?處理的培養基模擬缺氧條件，20% O?處理的培養基創造常氧條件，處理胃癌細胞，結果發現低氧培養的胃癌細胞分泌的外泌體富含lncRNA PCGEM1，這些外泌體可促進常氧培養的胃癌細胞的侵襲和遷移，PCGEM1可通過維持SNAI1的穩定性，誘導胃癌細胞的上皮–間質轉化。綜上，缺氧狀態通過調控細胞中外泌體lncRNA的表達和分泌影響胃癌的生長和發育。

3.2.2 "外泌體lncRNA與胃腸道惡性腫瘤病原微生物感染 "病原微生物感染是腫瘤發生和進展過程中重要的表觀遺傳因素之一。胃癌與病原微生物感染之間關聯密切，除幽門螺桿菌外，在胃癌患者中還可檢測到具核梭形桿菌（Fusobacterium nucleatum，Fn）表達^[33]。Fn可通過調控宿主細胞外泌體中的lncRNA影響胃癌，Xin等^[34]研究證實lncRNA HOTTIP在Fn感染的胃癌細胞衍生的外泌體中表達升高，Fn感染的胃癌細胞可增加外泌體HOTTIP的分泌，并通過miR-885-3p/EphB2/PI3K/Akt軸促進胃癌生長和轉移，這一發現也有助于確定胃癌潛在分子治療靶點，為治療提供新思路。

3.2.3 "外泌體lncRNA與胃腸道惡性腫瘤轉移器官傾向性 "外泌體lncRNA在胃癌和結直腸癌的細胞遷移方面發揮重要調控作用，但其介導的轉移器官具有不同的傾向性，胃癌傾向于經淋巴轉移至所屬淋巴結，而外泌體lncRNA介導的結直腸更多由血行轉移經腸系膜靜脈匯入門靜脈進入肝臟，促成結直腸癌肝轉移。外泌體來源的lncRNA PCAT1可調節miR-329-3p/Netrin-1-CD146復合物的活性，促進循環腫瘤細胞中上皮–間質轉化的發生，最終促進結直腸癌肝轉移^[35]。肌成纖維細胞來源的外泌體lncRNA PWAR6被視為結直腸癌肝轉移的關鍵標志物，其可改變腫瘤微環境中的谷氨酰胺可用性和自然殺傷細胞功能，加速結直腸癌的干性和肝轉移潛力^[36]。通過胃腸道腫瘤中的外泌體lncRNA介導的器官轉移傾向性，有助于更好地了解外泌體lncRNA作用的分子機制，為靶向治療提供新思路。

4" 小結與展望

外泌體lncRNA是表觀遺傳調控的關鍵介質，通過介導胃腸道惡性腫瘤表觀遺傳修飾調控及細胞間通訊等影響腫瘤的發生、轉移和耐藥等惡性表型，為解析消化道腫瘤的分子發生機制提供新的思路，也可作為傳統治療方式的有效替代方案，減少脫靶效應和相關毒性^[14]。

當前研究仍面臨較多挑戰：現有外泌體lncRNA相關背景數據庫相對缺乏，在功能預測及多組學整合方面存在不足；其通過表觀遺傳調控、ceRNA等層面調節腫瘤發展的詳細機制仍待闡明，具有腫瘤特異性的外泌體lncRNA數量有限；在醫學轉化層面，從動物模型外推到臨床試驗有一定困難。今后仍應著重尋找敏感度和特異性較高的生物標志物，為胃腸道惡性腫瘤的早期診斷、精準治療及預后評估提供更可靠的依據。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–10）

（修回日期：2025–06–16）