外泌體源性lncRNA在胃腸道惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

[摘要] 胃腸道惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率居高不下，尋找潛在非侵入性、敏感的生物標(biāo)志物對(duì)患者的生存及改善預(yù)后有重要意義。作為腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境之間通訊的關(guān)鍵媒介，外泌體在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要調(diào)控作用。長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）作為外泌體內(nèi)的信息載體，被證實(shí)以多種相同或不同的作用方式在胃腸道惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并具有成為治療靶點(diǎn)的潛力。本文就外泌體源性lncRNA在胃腸道惡性腫瘤中的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為相關(guān)研究提供參考。

[關(guān)鍵詞] 外泌體；長鏈非編碼RNA；胃腸道惡性腫瘤；生物標(biāo)志物

[中圖分類號(hào)] R735.2；R735.3" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.19.027

胃癌和結(jié)直腸癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，胃癌和結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率均排名所有癌癥前5位，嚴(yán)重影響人們的生命健康^[1-2]。胃腸道惡性腫瘤具有高度異質(zhì)性，其發(fā)生發(fā)展涉及復(fù)雜的表觀遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制^[3]。因此，探索高敏感度、非侵入性或微創(chuàng)的生物標(biāo)志物對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。近年來，隨著全基因組測序技術(shù)的快速發(fā)展，大量新型轉(zhuǎn)錄本得以鑒定，其中外泌體長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）在基因表達(dá)調(diào)控、表觀遺傳修飾、細(xì)胞增殖及凋亡等生命活動(dòng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并具有成為治療靶點(diǎn)的潛力。本文在比較外泌體源性lncRNA對(duì)胃癌和結(jié)直腸癌同質(zhì)性作用的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步對(duì)比其在胃癌和結(jié)直腸癌中的異質(zhì)性作用，以期為胃腸道惡性腫瘤的精準(zhǔn)診療提供參考。

1" 外泌體概述

外泌體是直徑30～150nm的雙層膜囊泡結(jié)構(gòu)^[4]。起源于細(xì)胞內(nèi)吞系統(tǒng)的晚期內(nèi)體，其形成過程涉及“內(nèi)吞–融合–釋放”的調(diào)控機(jī)制：細(xì)胞內(nèi)內(nèi)涵體通過向內(nèi)出芽形成多囊泡體，隨后與細(xì)胞膜融合，將其腔內(nèi)囊泡釋放至細(xì)胞外^[5-6]。外泌體廣泛存在于體液中，可由多種細(xì)胞分泌，如T細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和血小板細(xì)胞等。細(xì)胞在不同應(yīng)激狀態(tài)下分泌的外泌體數(shù)量及其內(nèi)含物呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化^[7]。

外泌體是腫瘤細(xì)胞與其微環(huán)境間通訊的關(guān)鍵媒介^[8]；它們攜帶豐富的蛋白質(zhì)、核苷酸、信使RNA（messenger RNA，mRNA）和lncRNA等生物活性分子在細(xì)胞間傳遞信息，調(diào)控受體細(xì)胞的生物學(xué)行為^[7，9]。近年來，外泌體因在腫瘤發(fā)生發(fā)展、免疫調(diào)節(jié)和代謝重塑等方面作用成為腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

2" lncRNA概述

lncRNA的長度＞200個(gè)核苷酸，缺乏有效的開放閱讀框，通常不具備蛋白質(zhì)編碼功能，根據(jù)其不同基因組定位可分為五類：正義、反義、雙向、內(nèi)含子和基因間的lncRNA^[10]。它們參與多種生物學(xué)過程和疾病進(jìn)程，包括染色質(zhì)重塑、細(xì)胞周期調(diào)控和基因表達(dá)調(diào)控等，可在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后和表觀遺傳等多個(gè)層面調(diào)控基因表達(dá)，與炎癥、免疫疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腫瘤等密切相關(guān)^[11-12]。lncRNA能結(jié)合同源的DNA或RNA序列，也可折疊成復(fù)雜的二級(jí)結(jié)構(gòu)結(jié)合蛋白質(zhì)，進(jìn)而發(fā)揮促進(jìn)或抑制腫瘤的作用，其異常表達(dá)與惡性腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和腫瘤分期等過程密切相關(guān)^[13]。

3" 外泌體lncRNA與胃腸道惡性腫瘤

外泌體作為細(xì)胞間通訊的重要媒介，含有多種生物活性物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、mRNA和lncRNA等，這些物質(zhì)可通過調(diào)節(jié)受體細(xì)胞的生物學(xué)過程發(fā)揮功能。外泌體源性lncRNA是外泌體的重要組成部分，參與調(diào)控癌細(xì)胞的增殖、血管生成、轉(zhuǎn)移、耐藥和免疫調(diào)節(jié)等多個(gè)過程，是腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中的重要調(diào)節(jié)因子。外泌體lncRNA不僅可作為腫瘤診斷和預(yù)后的重要生物標(biāo)志物，還為腫瘤治療提供潛在的分子靶點(diǎn)。

胃癌和結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，其早期癥狀隱匿，大多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期。近年來，中國的胃癌和結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率持續(xù)居高不下，嚴(yán)重威脅公眾健康。開發(fā)無創(chuàng)或微創(chuàng)的生物標(biāo)志物對(duì)胃腸道腫瘤的早期診斷、治療和預(yù)后具有重要意義。通過檢測外泌體中的特異性成分（如lncRNA）及比較其作用的異同方式，不僅可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的早期診斷和動(dòng)態(tài)監(jiān)測，還能為胃腸道惡性腫瘤的個(gè)體化治療提供科學(xué)依據(jù)^[14-15]。

3.1" 外泌體lncRNA在胃腸道惡性腫瘤中的同質(zhì)性作用

3.1.1 "外泌體lncRNA與胃腸道惡性腫瘤細(xì)胞增殖、遷移及侵襲 "外泌體lncRNA是胃腸道惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的重要調(diào)控因子，通過多種分子機(jī)制參與胃癌和結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲及腫瘤微環(huán)境調(diào)控。在胃癌組織和細(xì)胞中顯著上調(diào)的外泌體ELFN1-AS1以低氧誘導(dǎo)因子-1α依賴性方式調(diào)控丙酮酸激酶介導(dǎo)的糖酵解，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化和巨噬細(xì)胞募集，在體內(nèi)增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移能力，促進(jìn)胃癌的發(fā)生發(fā)展^[16]。通過MAP17/PDZ結(jié)構(gòu)域蛋白1/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號(hào)通路促進(jìn)上皮–間質(zhì)轉(zhuǎn)變的方式，外泌體LINC00853增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力^[17]。在結(jié)直腸癌的進(jìn)展中，lncRNA SNHG3通過結(jié)直腸癌細(xì)胞衍生的外泌體傳遞，促進(jìn)HNRNPC基因的核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，上調(diào)β-連環(huán)蛋白（β-catenin）的表達(dá)，導(dǎo)致結(jié)直腸癌細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移激活，促進(jìn)結(jié)直腸癌的增殖和轉(zhuǎn)移^[18]。神經(jīng)內(nèi)分泌分化是結(jié)直腸癌進(jìn)展和死亡的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，研究發(fā)現(xiàn)lnc-HOXB8-1：2來源于神經(jīng)內(nèi)分泌分化的結(jié)直腸癌細(xì)胞分泌的外泌體，通過競爭性內(nèi)源RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）機(jī)制競爭性結(jié)合hsa-miR-6825-5p，上調(diào)趨化因子CXC亞家族受體3的表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞浸潤和M2型極化，促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)分泌分化結(jié)直腸癌的進(jìn)展^[19]。血漿外泌體lncRNA PCAT1在結(jié)直腸癌組織和細(xì)胞系中的表達(dá)也顯著增加，lncRNA PCAT1的過表達(dá)可導(dǎo)致鋅指蛋白217上調(diào)，調(diào)節(jié)上皮–間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的黏附和侵襲^[20]。這些發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)胃腸道惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制的理解，還為胃腸道惡性腫瘤的早期診斷、預(yù)后評(píng)估及個(gè)性化治療提供潛在的分子靶點(diǎn)和理論依據(jù)。

3.1.2 "外泌體lncRNA與胃腸道惡性腫瘤細(xì)胞耐藥 "化療耐藥是當(dāng)前胃癌和結(jié)直腸癌臨床治療中的主要挑戰(zhàn)之一，外泌體通過傳遞lncRNA影響胃腸道惡性腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為，介導(dǎo)耐藥產(chǎn)生。研究表明lncRNA作為腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer- associated fibroblast，CAF）衍生外泌體的關(guān)鍵成分，可通過多種機(jī)制參與胃癌的發(fā)病和化療耐藥調(diào)控。lnc-DACT3-AS1主要通過外泌體從CAF傳遞到胃癌細(xì)胞中，通過沉默信息調(diào)節(jié)因子1介導(dǎo)的體外和體內(nèi)的鐵死亡途徑，顯著增加胃癌細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑的敏感性，這一發(fā)現(xiàn)為胃癌的診斷和治療提供新的潛在靶點(diǎn)^[21]。在M2型巨噬細(xì)胞衍生的外泌體（M2-exo）中l(wèi)ncRNA CRNDE高度富集，并通過外泌體從M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移到胃癌細(xì)胞中，沉默M2-exo中的lncRNA CRNDE可顯著增強(qiáng)胃癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，揭示lncRNA CRNDE在胃癌細(xì)胞順鉑耐藥中的重要作用^[22]。耐藥也是導(dǎo)致結(jié)直腸癌治療失敗的主要原因之一，一項(xiàng)關(guān)于結(jié)直腸癌耐藥的研究顯示，CAF分泌的外泌體lncRNA FAL1過表達(dá)可顯著抑制奧沙利鉑誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌細(xì)胞自噬，揭示外泌體源性lncRNA對(duì)化療耐藥的重要作用^[23]。外泌體攜帶的lncRNA HOTTIP也被證實(shí)與結(jié)直腸癌的絲裂霉素耐藥密切相關(guān)，絲裂霉素抗性細(xì)胞通過分泌細(xì)胞外囊泡將lncRNA HOTTIP轉(zhuǎn)移至親本細(xì)胞中，通過干擾miR-214對(duì)KPNA3的抑制作用，增強(qiáng)絲裂霉素耐藥。因此，靶向lncRNA HOTTIP可能成為克服結(jié)直腸癌耐藥的潛在策略之一^[24]。Barbagallo等^[25]證實(shí)外泌體lncRNA UCA1與結(jié)直腸癌的西妥昔單抗耐藥相關(guān)，西妥昔單抗抗性細(xì)胞分泌的外泌體可將敏感細(xì)胞的藥物抗性傳遞給受體細(xì)胞，引起外泌體lncRNA UCA1水平升高，增加西妥昔單抗抗性并降低治療效果。外泌體lncRNA可在細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境之間相互作用，為克服胃腸道惡性腫瘤耐藥性提供潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。明確其耐藥機(jī)制不僅有助于提高胃腸道腫瘤患者的治療效果，還為改善患者生存和預(yù)后提供新的研究方向。

3.1.3 "外泌體lncRNA與胃腸道惡性腫瘤診斷及預(yù)后 "胃腸道惡性腫瘤早期診斷手段有限，盡管治療手段有所進(jìn)展，但手術(shù)、放療和化療仍是主要治療方式，晚期及復(fù)發(fā)患者的預(yù)后較差，亟需有效的生物標(biāo)志物用于胃癌和結(jié)直腸癌的早期診斷及預(yù)后預(yù)測。外泌體lncRNA因其穩(wěn)定性、特異性及易檢測的特點(diǎn)，逐漸成為胃腸道惡性腫瘤診斷和預(yù)后評(píng)估的研究熱點(diǎn)。腫瘤起源的外泌體分子被認(rèn)為是胃癌非侵入性診斷的合適候選者，血清外泌體lnc-GNAQ-6：1在胃癌患者中低表達(dá)，其診斷準(zhǔn)確性高于傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9和CA72-4，提示其可能成為胃癌早期診斷的新型生物標(biāo)志物^[26]。隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)細(xì)胞外囊泡衍生的lncRNA-GC1水平與腫瘤負(fù)荷密切相關(guān)，可作為新輔助化療療效的早期標(biāo)志物，預(yù)測接受新輔助化療的胃癌患者的生存率^[27]。結(jié)直腸癌患者血清外泌體中的lncRNA NAMPT-AS水平顯著高于健康對(duì)照組，且其上調(diào)與結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)^[28]。Cao等^[29]對(duì)150例結(jié)直腸癌患者、66例良性結(jié)直腸病變患者和128例健康對(duì)照的血清外泌體PCAT1水平進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清外泌體PCAT1對(duì)結(jié)直腸癌具有較高的診斷效能。特別是在早期結(jié)直腸癌患者中，PCAT1的診斷性能顯著，且對(duì)CEA水平低的結(jié)直腸癌患者具有重要的補(bǔ)充診斷價(jià)值，有助于提高結(jié)直腸癌診斷的準(zhǔn)確性。在腫瘤免疫調(diào)節(jié)方面，腫瘤來源的外泌體可通過傳遞lncRNA驅(qū)動(dòng)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，外泌體源性的lncRNA HOTAIR能誘導(dǎo)程序性死亡受體配體1陽性的B細(xì)胞阻礙結(jié)直腸癌的抗腫瘤免疫，這為結(jié)直腸癌的免疫治療提供新的潛在靶點(diǎn)^[30]。外泌體lncRNA在胃腸道惡性腫瘤的篩查、診斷和治療中具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。通過進(jìn)一步研究外泌體lncRNA的功能及其調(diào)控機(jī)制，有望為胃癌和結(jié)直腸癌的早期篩查、精準(zhǔn)診斷和個(gè)體化治療提供新的策略，從而改善患者的預(yù)后。

3.2" 外泌體lncRNA在胃腸道惡性腫瘤中的異質(zhì)性作用

3.2.1 "外泌體lncRNA與胃腸道惡性腫瘤缺氧 "缺氧是與腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)的主要特征之一，胃癌組織比結(jié)直腸癌組織具有更強(qiáng)的異質(zhì)性，表現(xiàn)出更嚴(yán)重的缺氧^[31]。缺氧與胃癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及較差的生存率相關(guān)。Piao等^[32]對(duì)胃癌細(xì)胞在缺氧環(huán)境下的分子機(jī)制進(jìn)行研究，使用1% O?處理的培養(yǎng)基模擬缺氧條件，20% O?處理的培養(yǎng)基創(chuàng)造常氧條件，處理胃癌細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低氧培養(yǎng)的胃癌細(xì)胞分泌的外泌體富含lncRNA PCGEM1，這些外泌體可促進(jìn)常氧培養(yǎng)的胃癌細(xì)胞的侵襲和遷移，PCGEM1可通過維持SNAI1的穩(wěn)定性，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞的上皮–間質(zhì)轉(zhuǎn)化。綜上，缺氧狀態(tài)通過調(diào)控細(xì)胞中外泌體lncRNA的表達(dá)和分泌影響胃癌的生長和發(fā)育。

3.2.2 "外泌體lncRNA與胃腸道惡性腫瘤病原微生物感染 "病原微生物感染是腫瘤發(fā)生和進(jìn)展過程中重要的表觀遺傳因素之一。胃癌與病原微生物感染之間關(guān)聯(lián)密切，除幽門螺桿菌外，在胃癌患者中還可檢測到具核梭形桿菌（Fusobacterium nucleatum，F(xiàn)n）表達(dá)^[33]。Fn可通過調(diào)控宿主細(xì)胞外泌體中的lncRNA影響胃癌，Xin等^[34]研究證實(shí)lncRNA HOTTIP在Fn感染的胃癌細(xì)胞衍生的外泌體中表達(dá)升高，F(xiàn)n感染的胃癌細(xì)胞可增加外泌體HOTTIP的分泌，并通過miR-885-3p/EphB2/PI3K/Akt軸促進(jìn)胃癌生長和轉(zhuǎn)移，這一發(fā)現(xiàn)也有助于確定胃癌潛在分子治療靶點(diǎn)，為治療提供新思路。

3.2.3 "外泌體lncRNA與胃腸道惡性腫瘤轉(zhuǎn)移器官傾向性 "外泌體lncRNA在胃癌和結(jié)直腸癌的細(xì)胞遷移方面發(fā)揮重要調(diào)控作用，但其介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移器官具有不同的傾向性，胃癌傾向于經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)移至所屬淋巴結(jié)，而外泌體lncRNA介導(dǎo)的結(jié)直腸更多由血行轉(zhuǎn)移經(jīng)腸系膜靜脈匯入門靜脈進(jìn)入肝臟，促成結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。外泌體來源的lncRNA PCAT1可調(diào)節(jié)miR-329-3p/Netrin-1-CD146復(fù)合物的活性，促進(jìn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞中上皮–間質(zhì)轉(zhuǎn)化的發(fā)生，最終促進(jìn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移^[35]。肌成纖維細(xì)胞來源的外泌體lncRNA PWAR6被視為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵標(biāo)志物，其可改變腫瘤微環(huán)境中的谷氨酰胺可用性和自然殺傷細(xì)胞功能，加速結(jié)直腸癌的干性和肝轉(zhuǎn)移潛力^[36]。通過胃腸道腫瘤中的外泌體lncRNA介導(dǎo)的器官轉(zhuǎn)移傾向性，有助于更好地了解外泌體lncRNA作用的分子機(jī)制，為靶向治療提供新思路。

4" 小結(jié)與展望

外泌體lncRNA是表觀遺傳調(diào)控的關(guān)鍵介質(zhì)，通過介導(dǎo)胃腸道惡性腫瘤表觀遺傳修飾調(diào)控及細(xì)胞間通訊等影響腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和耐藥等惡性表型，為解析消化道腫瘤的分子發(fā)生機(jī)制提供新的思路，也可作為傳統(tǒng)治療方式的有效替代方案，減少脫靶效應(yīng)和相關(guān)毒性^[14]。

當(dāng)前研究仍面臨較多挑戰(zhàn)：現(xiàn)有外泌體lncRNA相關(guān)背景數(shù)據(jù)庫相對(duì)缺乏，在功能預(yù)測及多組學(xué)整合方面存在不足；其通過表觀遺傳調(diào)控、ceRNA等層面調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)展的詳細(xì)機(jī)制仍待闡明，具有腫瘤特異性的外泌體lncRNA數(shù)量有限；在醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化層面，從動(dòng)物模型外推到臨床試驗(yàn)有一定困難。今后仍應(yīng)著重尋找敏感度和特異性較高的生物標(biāo)志物，為胃腸道惡性腫瘤的早期診斷、精準(zhǔn)治療及預(yù)后評(píng)估提供更可靠的依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–10）

（修回日期：2025–06–16）