基于從肝論治的中藥方劑聯合抗甲狀腺藥物治療甲狀腺功能亢進癥療效分析

【摘要】 目的 系統評價中醫藥從肝論治方藥聯合抗甲狀腺藥物治療甲狀腺功能亢進癥（甲亢）的臨床療效，為中醫藥應用于甲亢提供更加充分的循證醫學證據。方法 在中國知網、萬方數據庫、維普資訊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫和Web of Science、PubMed、Cochrane library、Embase數據庫中，檢索自建庫至2024年11月30日公開發表的中醫藥從肝論治甲亢的研究。篩選出符合納排標準的研究后，對其進行研究質量評價，使用Revman 5.4軟件對療效進行系統再評價。結果 總計納入36篇公開發表的文章，共納入2 616例患者，其中對照組1 309例、研究組1307例。比較2組甲狀腺功能改善情況發現，研究組TSH升高程度高于對照組（I 2=93%，SMD為1.16，95%CI 0.81～1.51，P lt; 0.000 01），研究組降低FT3（I 2=95%，SMD為-1.56，95%CI -1.98～-1.14，P lt; 0.000 01）和FT4（I 2=

96%，SMD為-1.78，95%CI -2.25～-1.30，P lt; 0.000 01）的程度優于對照組。另外，在改善癥狀方面研究組更顯著

（I 2=93%，SMD為-1.55，95%CI -1.95～-1.15，P lt; 0.000 01）。臨床有效率對比發現，研究組有效率更高（I 2=0%，RR為1.23，95%CI 1.19～1.27，P lt; 0.000 01）。結論 從肝論治方藥聯合抗甲狀腺藥物治療甲亢可以更好地改善甲狀腺功能，減輕臨床癥狀，提高臨床療效，但尚缺乏大型的、高質量的臨床研究。

【關鍵詞】 從肝論治；甲狀腺功能亢進癥；系統評價；抗甲狀腺藥物

Efficacy of traditional Chinese medicine formulas based on liver regulation theory combined with anti-thyroid drugs for hyperthyroidism

LOU Wenfeng1，2*， JIANG Runwei1，2*， LIU Qun3， ZHOU Xun1， DING Zhiguo2，4，5

（1. Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China； 2. Sun Simiao Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Tongchuan 727100， China； 3. Graduate School， Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin 150036， China； 4. Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China； 5. Hainan Medical University， Haikou 571199， China）

Co-first authors： LOU Wenfeng， JIANG Runwei

Corresponding author： DING Zhiguo， E-mail： dingzhiguo_1@163.com

【Abstract】 Objective To systematically evaluate the clinical efficacy of traditional Chinese medicine （TCM） based on liver regulation theory combined with anti-thyroid drugs in the treatment of hyperthyroidism， aiming to provide more sufficient evidence of evidence-based medicine for the application of TCM in hyperthyroidism. Methods Studies related to TCM treatment of hyperthyroidism based on liver regulation theory were retrieved from CNKI， Wanfang Database， Chongqing VIP Database， Chinese Biomedical Literature Database， Web of Science， PubMed， Cochrane Library and Embase until November 30， 2024. After screening the eligible studies， the quality of the studies was evaluated. Revman 5.4 software was used to systematically re-evaluate the efficacy. Results A total of 36 published studies were included， including 2 616 patients， 1 309 in the control group and 1 307 in the study group. Comparison of thyroid function improvement between two groups showed that TSH elevation in the study group was higher than that in the control group （I 2=93%，SMD=1.16，95% CI（0.81， 1.51）， P lt; 0.000 01）， and decreased FT3 （I 2=95%，SMD=-1.56，95%CI （-1.98， -1.14）， P lt; 0.000 01） and FT4 （I 2=96%，SMD=-1.78，95%CI （-2.25，-1.30）， P lt; 0.000 01） were better than those in the control group. In addition， the symptoms were more significantly mitigated in the study group （I 2=93%， SMD=-1.55， 95%CI （-1.95， 1.15）， P lt; 0.000 01） . The clinical response rate in the study group was higher than that in the control group （I 2=0%，RR=1.23， 95%CI （1.19， 1.27）， P lt; 0.000 01） . Conclusion TCM based on liver regulation theory combined with anti-thyroid drugs can better improve thyroid function， relieve clinical symptoms and improve clinical efficacy， which remains to be validated by large-scale， high-quality clinical research.

【Key words】 Liver regulation theory； Hyperthyroidism； Systematic evaluation； Anti-thyroid drugs

甲狀腺功能亢進癥（hyperthyroidism）是由于各種病因導致的體內合成、分泌甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）過度的一類疾病，是臨床常見疾病［1］。甲亢患者往往會表現出一系列代謝亢進，多個系統興奮性增高和紊亂的癥狀和體征，如體重減輕、疲勞、不耐熱、焦慮易怒、腹瀉、多汗，女性可見月經稀少，男性可見乳房發育、早泄，伸舌或雙手平舉可見顫動，目睛突出等［2］。甲亢具有病程長、病情易波動反復的特點，可發生于任何年齡段。現代醫學治療主要以抗甲狀腺藥物（antithyroid drugs，ATD）、放射性碘（131I）治療和手術等為主，其中ATD是最常用的方案，但是單純服用ATD并不能完全改善所有癥狀，存在一定的局限性。雖然現代研究中產生了新興的治療方式，但是目前大多研究和理念都只是初見雛形，新興藥物和療法在經驗、成本等方面亦是存在很多限制，治療面臨新的困境［3］。

甲亢在祖國醫學中，可歸屬于“癭病”范疇。中醫辨證論治具有獨特的優勢，中醫藥治療甲亢在改善癥狀、穩定病情、降低西藥不良反應、減少西藥用量、降低復發率等諸多方面有顯著優勢［4-7］。

縱觀古今醫家學術觀點，均認為氣滯、痰凝、血瘀、郁熱為甲亢的基本病理變化，病位責之于肝，多從肝論治［8-9］，且治療效果較好。目前筆者尚未查及有大型的研究統計分析從肝論治甲亢的療效，為此本研究以系統性評價的方式對中醫藥從肝論治輔助ATD治療甲亢的有效性進行分析，從而為中醫藥在臨床上的合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國知網、萬方數據庫、維普資訊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫和Web of Science、PubMed、Cochrane Library、Embase中，自建庫至2024年11月30日公開發表的文章，所檢索文章的范圍包含了符合條件的學術期刊和學位論文。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型

隨機對照試驗，無論是否提及盲法，語種不限。

1.2.2 研究對象

符合2021年《甲狀腺功能亢進癥基層合理用藥指南》［1］中的診斷標準：①怕熱多汗、多食易饑、體重下降、心悸、手顫、煩躁失眠、易激惹等；②甲狀腺腫大和（或）甲狀腺結節（部分患者可無甲狀腺體征）；③血清促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）水平降低，總三碘甲狀腺原氨酸（total triiodothyronine，TT3）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、總甲狀腺素（total thyroxine，TT4）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）升高。具備以上3項，并排除非甲亢性甲狀腺毒癥，診斷甲亢即可確立。

1.2.3 干預措施及對照措施

對照組為采用ATD為主的西藥常規治療。研究組在對照組基礎上加用從肝論治角度出發處方的中藥，對劑型、療程沒有限制。從肝論治角度的判定，主要依據文章中辨證分型及中醫診斷標準判定。

1.2.4 結局指標

包括中醫證候積分、臨床有效率和甲狀腺功能（TSH、FT3、FT4），其中TSH為主要結局指標。

1.2.5 可比性

文中明確提出基線資料比較差異無統計學意義。

1.3 排除標準

具體如下：①聯合使用針灸、艾灸、推拿、藥物外敷等中醫外治法影響療效判定；②主要針對甲亢伴發疾病進行治療的研究，如Graves眼病、甲亢伴失眠的治療等；③研究對象包含兒童、妊娠期婦女；④無法獲得正確數據的研究，包括無法瀏覽全文、數據缺失、數據有明顯錯誤；⑤重復發表的文獻，只保留研究數據較完整的1篇。

1.4 數據檢索、篩選、錄入及質量評價

為避免數據遺漏、保證研究質量，研究過程為2名研究人員獨立進行，并分別在文獻篩選結束后、數據錄入結束后和質量評價結束后3個時間點將所得結果進行對比。第3名研究者判定分歧，達成一致后方可進入下一研究環節。

1.4.1 文獻檢索

在以上數據庫中，以“甲狀腺功能亢進癥/hyperthyroidism”“中醫/traditional Chinese medicine”和“隨機對照/randomized controlled”為主題詞，以“甲亢”“甲狀腺功能亢進”“Graves病”“Hyperthyroid”“Primary Hyperthyroidism”和“肝”

“中藥”“中西醫”“中醫藥”“Chinese Traditional Medicine”和“隨機”“試驗”“觀察”“RCT”“placebo”為自由詞，通過主題詞結合自由詞的方式，最終制定如下中英文檢索式分別進行文獻檢索，具體如下：中文檢索式（以CNKI為例）：TKA=（甲狀腺功能亢進癥+甲亢+甲狀腺功能亢進+Graves病）*（中醫+肝+中藥+中西醫+中醫藥）*（對照試驗+隨機），英文檢索式（以PubMed為例）：（hyperthyroidism［Title/Abstract］） OR （Hyperthyroid［Title/Abstract］） OR （Primary Hyperthyroidism［Title/Abstract］）） AND （（Traditional Chinese Medicine［Title/Abstract］） OR （Chinese Traditional Medicine［Title/Abstract］）） AND （（Randomized controlled［Title/Abstract］） OR （RCT［Title/Abstract］） OR （placebo［Title/Abstract］），由2名研究人員按照以上檢索要求獨立同時進行檢索。

1.4.2 文獻篩選

采用NoteExpress軟件管理、篩選、刪除重復文獻。初篩：閱讀文章標題及摘要，剔除明顯不符合本研究的文獻。復篩：瀏覽文獻全文，按照納入和排除標準嚴格篩查，確定最終納入的文獻。

1.4.3 數據錄入

對納入文獻提取數據。提取內容為：發表時間、文章題錄、第一作者、方法學特征、樣本量、干預措施、觀察指標及結果、不良反應等。

1.4.4 文獻質量評價

使用Cochrane推薦的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）偏倚風險評價工具［10］，根據文獻所報告的研究方法及結果對7個方面分等級進行評價。偏倚風險分為高（方法不合適）、低（方法恰當）和不清楚（文獻中未提及）3個等級。

1.5 數據分析

使用Revman 5.4軟件對數據進行分析。數據效應模型根據異質性檢驗結果I 2選擇不同的模型，當I 2≥50%，采用隨機效應模型進行分析，同時通過逐一排除研究進行敏感性分析，并觀察P統計量的變化。敏感性分析前后結局一致，則說明分析結果穩健，若不一致，則需重新對納入研究進行再評價及尋找異質性來源。當I 2lt;50%，采用固定效應模型進行分析。使用相對危險度（relative risk，RR）為分類變量的效應尺度，標準化均數差（standardized mean difference，SMD）為連續型變量的效應值。以上均使用95%的置信區間（confidence interval，CI），檢驗水準為0.05。若納入文獻數量超過10篇，則以主要結局指標繪制漏斗圖，進行發表偏倚情況評價。

2 結 果

2.1 文獻納入過程

按照1.4中的文獻篩選流程及步驟，最終納入36項研究，具體篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本信息

在納入的36項研究中，共計2 616例患者，其中對照組1 309例，研究組1 307例，所納入研究基線資料均具可比性，具體信息見表1。

2.3 納入研究的質量評估

所納入文獻均為隨機試驗，其中有18篇使用隨機數字表［11-29］，1篇使用隨機信封分組［30］，1篇使用計算機隨機［31］，其余16篇未闡明具體隨機方法［32-46］。分配隱藏方案僅有一篇文獻中提及信封，但并未詳細描述。所有研究均未使用盲法。其中，6篇文獻提及病例是否脫落及脫落原因［12， 15， 18， 36， 39， 46］。具體質量評價結果見圖2和圖3。

2.4 meta分析結果

2.4.1 甲狀腺功能結果比較

1）TSH。本研究共納入32篇包含TSH指標的文獻，初步統計分析結果（圖4）顯示，研究組（中藥聯合抗甲狀腺藥物）在治療后TSH水平的改善方面較對照組（單用抗甲狀腺藥物）具有顯著優勢（I 2=93%，SMD為1.16，95%CI 0.81～1.51，P lt;

0.000 01），表明研究組可提升TSH水平。

然而，由于I 2較高，提示研究間存在較大異質性，因此進一步進行了敏感性分析。通過逐一剔除文獻發現，異質性主要來源于小樣本研究和特殊干預措施，例如，剔除研究病例數少（每組29例，史曉花［11］）后I 2降至92%，剔除使用非典型方劑（青蛤丸，張菠等［15］）后I 2降至89%，表明樣本量差異和方劑特殊性對結果影響明顯。此外，辨證分型為痰火內擾（李超等［41］）和使用中成藥劑型（臧鈺榮等［23］）的剔除分別使I 2降至85%和88%，提示辨證分型與劑型差異也是重要異質性來源。最終剔除6篇文獻后異質性降低（I 2=52%），但效應方向保持一致（SMD為0.86，95%CI 0.70～1.02，P lt; 0.000 01），證實結果穩健性主要依賴于方法學異質性的控制。見表2。

2）FT3。治療后FT3結果如圖5所示，統計分析所納入的36篇研究結果發現，異質性檢驗結果為I 2=95%，SMD為-1.56，95%CI -1.98～-1.14，P lt; 0.000 01，結果顯示中藥聯合抗甲狀腺藥物的治療方案對FT3水平的改善具有一定的優勢。

FT3的異質性分析顯示原始I 2高達95%，敏感性分析表明異質性主要與樣本特征和測量方法相關。研究病例數少（每組30例，鐘麗娟［19］）和基線不平衡（陳麗燕［40］）的剔除使I 2分別降至93%和92%，反映小樣本和基線差異的影響。研究病例數少（每組28例，陳勇良［30］）和研究療程4周（帕麗扎提·巴合提［29］）的剔除進一步降低I 2至90%和88%，說明樣本量和療程差異是關鍵因素。干預措施報告不完整（李寶華［34］）剔除使I 2降至83%，提示方法學報告質量對異質性的貢獻。最終剔除6篇文獻后I 2降至45%，效應量保持穩定（SMD =-1.20，95%CI -1.35～-1.05，P lt; 0.000 01），表明臨床與方法學異質性的協同控制對結果一致性至關重要。見表3。

3）FT4。治療后FT4結果如圖6所示，I 2=96%，SMD為-1.78，95%CI -2.25～-1.30，P lt; 0.000 01，表明中藥聯合抗甲狀腺藥物的治療方案對FT4水平的改善具有一定的優勢。

由于異質性檢驗值較高，對所納入的36篇文采用逐一排除的敏感性分析法。FT4的異質性分析中，原始I 2為96%，敏感性分析揭示異質性主要源于樣本特征和方法學局限。樣本特征差異（田淋鎣等［42］）和具有方法學局限（陳朝陽等［43］）的剔除使I 2分別降至94%和93%，凸顯研究設計和人群差異的影響。干預措施差異（施麗娟等［24］）和基線數據不完整（鐘麗娟［19］）的剔除進一步降低I 2至91%和87%，表明干預細節和基線報告的完整性對異質性貢獻顯著。研究療程4周（帕麗扎提［29］）的剔除使I 2降至85%，支持療程差異的作用。最終剔除6篇文獻后I 2降至38%，效應量仍有統計學意義（SMD =-1.32，95%CI -1.48～-1.16， P lt; 0.000 01），證實多種因素綜合調控異質性。見表4。

2.4.2 治療后癥狀積分比較

治療后癥狀積分對比統計分析結果如圖7所示，I 2=93%，SMD為-1.55，95%CI -1.95～-1.15，P lt; 0.000 01，結果表明研究組癥狀積分低于對照組，提示研究組的治療效果優于對照組。

癥狀積分的異質性分析顯示原始I 2為93%，敏感性分析發現評估工具和療程是主要異質性來源。使用非標準證候評分量表（繆曉明［37］）和癥狀評估方法不同（賈琳［17］）的剔除使I 2分別降至91%和90%，反映測量工具差異的核心影響。療程12周vs.平均8周（郭娟［39］）的剔除使I 2降至88%，表明療程不一致性的作用。最終剔除3篇文獻后I 2降至82%，效應量保持穩健（SMD =-1.48，95%CI -1.82～-1.14，P lt; 0.000 01），提示評估工具和療程差異是異質性的主要驅動因素。見表5。

2.4.3 治療有效率比較

有效率的meta分析結果如圖8所示，異質性檢驗顯示I 2=0%（P gt; 0.05），RR為1.23，95%CI 1.19～1.27，P lt; 0.000 01。由于異質性較低（I 2=0%），無需進行敏感性分析。結果表明研究組的有效率高于對照組，提示從肝論治方藥聯合西藥治療甲亢可提高臨床有效率。

2.4.4 治療安全性與有效性

安全性：納入的36項研究中，12項報告了不良反應（如肝功能異常、皮疹）。研究組不良反應發生率8.2%低于對照組14.5%，RR為0.56（95%CI 0.42～0.75。

有效性：研究組臨床有效率（92.3% vs. 對照組78.5%，RR=1.23）及癥狀改善（SMD =-1.55）均優于對照組（P lt; 0 .000 01）。

2.5 發表偏倚

以主要結局指標TSH的數據制作發表偏倚漏斗圖，得到圖9，結果顯示倒置漏斗兩側呈現不對稱分布，表示納入文獻存在發表偏倚的可能。計算得Rosenthal失安全系數為1 285，表明需要1 285篇未發表的陰性研究才能使當前結果失去統計學意義，從而提示結果對于發表偏倚具有較強的穩健性。

3 討 論

本研究共納入36項RCT，涵蓋2 616例患者，以甲狀腺功能指標（TSH、FT3、FT4）、癥狀積分和臨床有效率作為主要結局指標。結果顯示，研究組在提升TSH水平、降低FT3和FT4水平、緩解臨床癥狀以及提高臨床有效率方面均優于對照組。

3.1 臨床研究的系統評價

本研究采用系統評價方法，探討從肝論治方藥聯合ATD治療甲亢的臨床療效。共納入36項RCT，涉及研究組1 307例患者和對照組1 309例患者。研究以甲狀腺功能指標（TSH、FT3、FT4）、癥狀積分和臨床有效率為主要結局指標進行meta分析。

本研究中，在甲狀腺功能改善方面，研究組的TSH水平升高更為明顯，FT3、FT4水平降低更為明顯；在癥狀改善方面，研究組的癥狀積分優于對照組；在臨床有效率方面，研究組的臨床總有效率高于對照組。上述研究結果提示，從肝論治方藥聯合ATD治療甲亢在改善甲狀腺功能、緩解癥狀和提高臨床療效方面具有顯著優勢。

研究結果表明，從肝論治方藥聯合ATD治療甲亢在改善甲狀腺功能、緩解癥狀和提高臨床有效率方面具有顯著優勢，同時，通過分析不同中醫證型（如肝火旺盛、肝郁氣滯等）對治療效果的影響，為個體化治療方案的制定提供了理論依據，也為臨床中西醫結合治療甲亢提供了新的方法以及依據。

本研究首次系統性地對從肝論治方藥聯合ATD治療甲亢的臨床療效進行meta分析，研究不僅從中醫理論角度探討了從肝論治甲亢的合理性，如肝主疏泄與甲狀腺功能的關系等，還結合現代醫學的病理生理機制，進一步驗證了其理論依據。填補了該領域的空白，為中醫藥在甲亢治療中的應用提供了有力的循證醫學證據。

3.2 從肝論治甲亢的中醫角度

甲亢在中醫理論中屬于“癭病”范疇，尤以“氣癭”［47］為主。其核心病機與肝的生理功能失調密切相關。肝主疏泄，性喜條達而惡抑郁，其功能異常可直接影響氣血運行和情志調節。《靈樞·經脈》明確指出足厥陰肝經“循喉嚨之后”的解剖聯系，為從肝論治甲亢提供了經絡學依據。歷代醫家對癭病的認識不斷深化，《諸病源候論》強調情志因素是致病關鍵［48］，而清代沈金鰲在《雜病源流犀燭》中明確提出“其原皆由肝火”的學術觀點［49］，確立了肝在甲亢發病中的核心地位。現代臨床觀察發現，甲亢患者常見的面紅目赤、煩躁易怒、口苦咽干等表現，與中醫肝火上炎證候高度吻合，這為本研究選擇從肝論治的干預策略提供了臨床依據。

從病理機制來看，肝失疏泄可引發一系列連鎖反應：氣機郁滯則津液輸布失常而生痰濁，血行不暢則瘀血內停，郁久化熱則耗傷陰液。這種“氣滯-痰凝-血瘀-化火-傷陰”的病理鏈條，恰與甲亢患者甲狀腺激素分泌亢進、交感神經興奮等現代病理生理改變存在對應關系。現代研究表明，肝經穴位刺激能調節下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能，這為“肝主疏泄”理論影響甲狀腺功能提供了科學依據。在治療學層面，本研究納入的方劑如丹梔逍遙散、柴胡疏肝散等，均體現了疏肝清熱、調和氣血的治療原則。仝小林院士團隊［50］提出的“態靶因果”辨治策略，將中醫整體觀與現代靶點治療相結合，進一步豐富了從肝論治甲亢的理論內涵。

本研究通過meta分析證實，基于肝論治的中藥復方聯合西藥能顯著改善甲狀腺功能指標和臨床癥狀，其作用機制可能涉及多靶點調節：一方面通過疏肝理氣藥物調節自主神經功能，減輕心悸、手顫等交感興奮癥狀；另一方面，清熱瀉火藥物可能通過抑制甲狀腺過氧化物酶活性減少激素合成，而滋陰藥物則有助于糾正激素過量導致的代謝紊亂。這種中西醫結合的治療模式，既發揮了西藥快速控制激素水平的優勢，又通過中藥多成分、多途徑的作用特點，全面調節機體內環境，體現了“標本兼顧”的治療思想。研究結果不僅驗證了中醫“從肝論治”甲亢的傳統理論，也為優化現有治療方案提供了循證依據，對推動中西醫結合治療內分泌疾病具有重要的臨床指導價值。

3.3 研究的局限性

研究間存在一定異質性（I 2= 65%），但敏感性分析表明結果穩健可靠。然而，本系統評價仍存在以下局限性：首先，納入研究的方法學質量普遍不高，多數缺乏盲法設計和分配隱藏；其次，漏斗圖分析提示可能存在發表偏倚。為此，本研究對于主要結局指標TSH采用Rosenthal失安全系數進行定量評估，結果表明需要1 285篇未發表的陰性研究才能使當前陽性結果失去統計學意義。這一較大的失安全系數提示，盡管存在一定的發表偏倚風險，但不太可能實質性改變本研究的總體結論，表明結果對發表偏倚具有較強的穩健性；最后，各研究間中藥配伍存在差異，可能影響結果的穩定性。因此，建議未來開展更多高質量、大樣本的RCT研究，進一步驗證從肝論治方藥聯合ATD治療甲亢的臨床價值。

綜上所述，本研究通過系統評價和meta分析，全面評估了從肝論治方藥聯合ATD治療甲亢的臨床療效。研究結果表明，從肝論治方藥聯合ATD治療甲亢具有顯著的臨床優勢。本研究從中醫理論出發，結合現代醫學機制，深入探討了肝主疏泄與甲狀腺功能的關系，進一步驗證了從肝論治甲亢的合理性，為中西醫結合治療甲亢提供了新的思路和有力的循證醫學依據。盡管研究存在方法學質量不高、發表偏倚以及中藥配伍差異等局限性，但敏感性分析表明結果穩健可靠，為未來開展高質量、大樣本量的RCT提供了重要參考。

利益沖突聲明：本研究未受到企業、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。

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（責任編輯：林燕薇）