卡瑞利珠單抗聯合GLF方案治療晚期食管癌的效果

[關鍵詞]食管腫瘤;免疫檢查點抑制劑;抗腫瘤聯合化療方案;生物標記，腫瘤；自然殺傷T細胞;治療結果[中圖分類號]R735.1；R979.5 ［文獻標志碼］A [文章編號] 2096-5532（2025）03-0426-05doi：10.11712/jms.2096-5532.2025.61.088 [開放科學（資源服務）標識碼（OSID）][網絡出版]https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20250722.1341.004; 2025-07-2215：37：42

Clinical efectofcamrelizumabcombined withtheGLFregimen in treatmentof advanced esophagealcancerTAOYan，LIShuang liang，YIN Shushan，YANGTian（DepartmentofOncology，Gaoping DistrictPeople'sHospital，Nanchong City，Nanchong 637100，China）

[Abstract]ObjectiveToinvestigatetheclinicalefectofcamrelizumabcombinedwiththeGLFregimeninthetreatmentof advancedesophagealcanceranditsefectontheexpresionofrelated tumormarkers.MethodsAtotalof96patientswithadvanced esophagealcancerwho wereadmitedtoGaoping District People's Hospitalfrom January2022 toOctober2023wereenroled as subjects，andtheywere dividedintocontrol groupand treatmentgroupusingthesimplerandom grouping method，with 48 patients ineach group.ThepatientsinthecontrolgroupreceivedtheGLFchemoradiotherapyregimen，andthoseinthetreatment groupreceivedcamrelizumabcombinedwiththeGLFregimen.Thetwo groups werecomparedintermsofclinicaloutcome， theexpressionof tumor markers，immune function，and toxic and side efects.ResultsAfter treatment，the treatment group had a significantly higher overall response rate than the control group （97.9% us 81.2% ： χ²=7.144 ， Plt;0.05） . After treatment， bothgroups had significantreductions inthe expressionlevelsof serum carcinoembryonic antigen，tumor-specific growth factor， and carbohydrate antigen199（ t=7.542-32.045 ，all Plt;0.05 ），and compared with the control group，the treatment group had significantlylowerexpresionlevelsofthethreemarkersandsignificantlygreaterreductionsinthethreemarkersaftertreatment ？ ，all Plt;0.05? . After treatment， both groups had significant reductions in immune function parameters such as （204號 CD3⁺ CD4⁺ ，and CD8⁺（t=2.375-23.468 ，all Plt;0.05 ），and compared with the control group，the treatment group had significantlyhigherlevelsofthethreeparametersandsignificantlysmalerreductionsinthethreeparametersaftertreatment（ （204號 3.700-24.022 ，all Plt;0.05 ）. The treatment group had a significantly lower incidence rate of toxic and side effects than the control group 2.1% rus 20.8% ： X²=8.317 ， Plt;0.05 ）.ConclusionThe combination of camrelizumab and the GLF regimen has a markedclinicaleffectinthetreatmentofpatientswithadvancedesophagealcancerandcanefectivelyreducetheexpressionof tumor markers and improve immune function，with few toxic and side effects.

[Key words]esophageal neoplasms；immune checkpointinhibitors；decitabine；antineoplasticcombined chemotherapy proto cols；biomarkers，tumor；natural killer T-cells；treatment outcome

多數早期食管癌病人無明顯癥狀，隨著病情發展至中晚期和腫瘤體積的增大，病人吞咽越來越困難，此時多數病人普遍存在癌細胞淋巴結轉移和侵犯鄰近器官等表現，已錯過了最佳手術時機[1-2]。因此，對晚期食管癌的臨床治療多采用聯合化療方案。據不完全統計，由于食管癌易出現局部淋巴轉移與遠處轉移，食管癌病人的3年生存率僅為 10% ，需要不斷更新免疫化療方案延長病人生存期[3]。吉西他濱、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶聯合化療（GLF）方案是食管癌病人常用的臨床一線方案，具有顯著的臨床療效，但毒副作用明顯，多數病人存在耐藥性[4]。卡瑞利珠單抗是一種用于惡性腫瘤治療的免疫藥物，屬于細胞程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑，可通過自身免疫系統激活T細胞的殺傷功能，達到殺死惡性腫瘤細胞的目的[5]。目前，卡瑞利珠單抗聯合化療方案治療肝癌等腫瘤已取得了顯著效果，但用于晚期食管癌的治療尚少見[6]。因此，本研究探討了卡瑞利珠單抗聯合GLF方案治療晚期食管癌的臨床效果，以及對相關腫瘤標志物表達和免疫功能指標的影響，旨在為臨床應用提供依據。

1資料與方法

1.1 研究對象

2022年1月—2023年10月，選擇南充市高坪區人民醫院收治的96例晚期食管癌病人為研究對象，采用簡單隨機分組法將其分為對照組（48例）與治療組（48例）。根據兩樣本率計算公式確定樣本量： n₁=n₂=2（μ_α+μ_β）²?（1-p）/δ² （式中： n₁ 和 n₂ 為兩組樣本數， μ_α 和 μ_β 分別為第一型和第二型錯誤概率的總體均數， p 為總有效率， δ 為總體均數與總體標準差之比）。臨床療效總有效率是本研究的觀察指標。根據預試驗得出總有效率 p=0.8 ，雙側α=0.05，β=0.10 ，排除 10% 的樣本丟失率，最后估計樣本量總數為84例。對照組48例中，男30例，女18例;年齡 45～85 歲，平均年齡 （68.2±3.2） 歲；體質量指數（BMI）為 16～28kg/m² ，平均 （20.1± 1.1）kg/m² 。治療組48例中，男31例，女17例；年齡 44～84 歲，平均年齡 （68.2±3.2） 歲；BMI為 17～ 27kg/m² ，平均 （20.1±1.1）kg/m² 。兩組病人的一般資料比較差異均無統計學意義（ P 均 gt;0.05） ，具有可比性。

納入標準： ① 符合食管癌診斷標準[8]； ② 年齡gt;18歲； ③ 癌組織累及鄰近其他器官； ④ 未接受過放療和化療； ⑤ 無手術治療適應證； ⑥ 預計生存期 ?6 個月； ⑦ 耐受化學治療； ⑧ 病人及其家屬簽署知情同意書。排除標準： ① 對本研究藥物過敏； ② 合并其他惡性腫瘤； ③ 合并其他重要器官功能障礙； ④ 合并免疫系統疾病； ⑤ 合并精神類疾病。本研究已通過醫院醫學倫理委員會審核批準（220359）。

1.2 研究方法

1.2.1治療方法對照組采用GLF方案治療，分別于第1和8天靜脈滴注 800mg/m² 吉西他濱（江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字H20030105，規格為每支 0.2g? 和 350mg/m² 氟尿嘧啶（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20234733，規格為 20mL 、1.0g） ，第 1～5 天靜脈滴注 200mg/m² 亞葉酸鈣靜脈注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20215411，規格為 10mL.0.1g） 。治療組在對照組GLF方案治療的基礎上，分別于第1和14天靜脈滴注 200mg 卡瑞利珠單抗靜脈注射液（蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，國藥準字S20190027，規格為每瓶 200mg ）。兩組均以21d為1個療程，連續治療5個療程。

1.2.2觀察指標 ① 臨床療效[9]：完全緩解（CR），治療后腫瘤病灶完全消失；部分緩解（PR），治療后靶病灶的最大徑之和減少 ≥30% ；穩定（SD），治療后靶病灶最大徑之和縮小未達到PR，或增大未達進展（PD）；PD，治療后靶病灶最大徑之和增加≥20% ，或出現新病灶。按照如下公式計算總有效率： 為總有效率， N_CR 為完全緩解例數， N_PR 為部分緩解例數，N_SD 為穩定例數， N_tot 為總例數）。 ② 腫瘤標志物檢測[1°]：分別于治療前后采集病人空腹靜脈血 4mL ，靜置 10min 后以 3500r/min 離心 10min 分離血清，采用酶聯免疫吸附法檢測癌胚抗原（CEA）、腫瘤特異性生長因子（TSGF）和糖類抗原199（CA-199）等腫瘤標志物表達。 ③ 免疫功能指標檢測[11]：分別于治療前后采集病人空腹靜脈血 4mL ，采用CytekNorthernLifhts型流式細胞儀（上海廈泰生物科技有限公司）測定兩組病人 CD₃⁺ 、 CD₄⁺ 和 CD₈⁺ 淋巴細胞構成比。 ④ 毒副作用[12]：觀察兩組病人治療期間血小板計數、白細胞計數異常和貧血等毒副作用表現，并計算其發生率。

1.3 統計學方法

采用SPSS23.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料數據以 表示，兩組均數比較采用獨立樣本 Ψ_tΨ_Ψ 檢驗，同組治療前后均數比較采用配對 Ψ_tΨ_Ψ 檢驗。計數資料數據以例數和百分數表示，組間差異比較采用 X² 檢驗。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1 兩組治療后的臨床效果對比

本研究結果表明，治療后治療組病人的總有效率 （97.9%） 顯著高于對照組 （81.2%） ，差異有顯著性 （χ²=7.144，Plt;0.05） 。提示與單獨GLF化療方案治療晚期食管癌病人相比，卡瑞利珠單抗聯合GLF方案治療的臨床效果更顯著。見表1。

表1兩組治療后的臨床效果對比（ n=48 ，例 （x/%） ）

與對照組比較，

2.2 兩組治療前后腫瘤標志物表達比較

治療后兩組病人CEA、TSGF和CA-199等表達均明顯降低 （t=7.542～32.045，P 均 lt;0.05 ），但治療組治療后三者的表達及其治療前后差值均明顯優于對照組 （t=2.228～80.476，P 均 lt;0.05 ）。提示與單獨GLF化療方案治療晚期食管癌病人相比，卡瑞利珠單抗聯合GLF方案治療降低腫瘤標志物表達的效果更顯著。見表2。

表2兩組治療前后腫瘤標志物表達比較 （n=48，x±s） （204號

與治療前比較， ^?t=7.542～32.045，P 均 lt;0.05 ；與對照組比較， ^?t=2.228～80.476，P 均 lt;0.05 0

2.3 兩組治療前后免疫功能指標比較

治療后兩組病人 CD₃⁺ ！ CD₄⁺ 和 CD₈⁺ 等免疫功能指標均明顯降低 Δ^′t=2.375～23.468，P 均 lt; 0.05），但治療組治療后三者的水平及其治療前后差值均明顯優于對照組（ Ω^′t=3.700～24.022，P 均 lt; 0.05）。提示與單獨GLF化療方案治療晚期食管癌病人相比，卡瑞利珠單抗聯合GLF方案治療降低免疫功能指標的作用明顯減弱。見表3。

2.4兩組治療后的毒副作用發生率比較

觀察結果顯示，治療組病人的毒副作用發生率L 2.1% 顯著低于對照組 （20.8%） ，差異有顯著意義（χ²=8.317，Plt;0.05） 。提示與單獨GLF化療方案治療晚期食管癌病人相比，卡瑞利珠單抗聯合GLF方案治療可以顯著降低毒副作用發生率，其用藥安全性更高。見表4。

表3兩組病人治療前后免疫功能指標比較（ ξ_n=48 ，x/%，x±s）

與治療前比較， ^*t=2.375～23.468，P 均 lt;0.05 ；與對照組比較， ^?t=3.700～24.022，P 均 lt;0.05 0

表4兩組病人治療后的毒副作用發生率比較（ λ_n=48 例 （x/%） ）

與對照組比較， 。

3討論

我國是世界上食管癌高發地區之一，每年食管癌新增病人約180萬例，死亡病人每年高達27萬例，均占據世界之首[13]。早期食管癌可通過外科手術、內鏡手術等治療方式獲得良好效果。但是，由于其早期無特異性臨床表現，大多數病人因確診時已發展為中晚期而失去手術治療機會，對于此類病人采用聯合化療方案有利于控制局部癌細胞轉移，幫助病人延長生存期，提高生存質量[14-15]。卡瑞利珠單抗屬于人源化免疫球蛋白G4型單克隆抗體，作為一種新型的免疫治療方案可通過與PD-1結合，阻斷PD-1信號，增強機體內源性免疫功能而改變腫瘤免疫環境，發揮抗腫瘤作用[16]。多項研究結果顯示，化療與免疫治療之間存在良性競爭關系，兩者聯用可突破腫瘤細胞防御，進一步殺死癌細胞，控制疾病進展[17]

血清腫瘤標志物是臨床評估腫瘤浸潤程度的重要評估指標，腫瘤浸潤程度越高則血清腫瘤標志物水平越高[18]。CEA、TSGF和CA-199等均為臨床上靈敏度較高的腫瘤標志物，CEA屬于抗原成分家族中的一員，異常表達于各種消化道腫瘤中，與腫瘤細胞生長、浸潤和轉移等有關；CA-199來源于胃、腸和胰腺等消化器官，屬于糖類腫瘤抗原，是診斷消化道惡性腫瘤的重要評估指標；TSGF主要來源于惡性腫瘤組織，為癌細胞的轉移與浸潤提供了生理基礎，可進一步促進病情的發展[19]。本研究結果顯示，治療后兩組CEA、TSGF和CA-199等表達均明顯降低，但治療組三者水平降低的效果更顯著，提示卡瑞利珠單抗聯合GLF方案能更有效地降低晚期食管癌病人血清腫瘤標志物表達。其原因可能是免疫療法與化療方案聯用在殺滅癌細胞的同時避免了免疫系統遭受損害，維護了機體的免疫功能，強化了內源性抗癌細胞機制，從而降低血清中腫瘤標志物表達，延緩了癌癥發展進程。本研究結果也表明，治療后治療組病人總有效率 （97.9% 顯著高于對照組（81.2%） ，提示卡瑞利珠單抗聯合GLF方案能在晚期食管癌病人臨床治療中獲益。相關文獻報道，免疫療法聯合化療組病人的疾病控制率為 70% ，而單純化療組為 40% ，提示聯合療法能有效控制腫瘤進展，這與本研究結果相似[20-21]

腫瘤免疫微環境是指腫瘤細胞自身在生長或浸潤時所處的環境，具體包括細胞內部的新陳代謝與外部生長環境，腫瘤細胞可利用這種環境促進其生長與轉移，機體也可通過干預和改變周圍環境來對抗腫瘤細胞[22-28]。本研究結果顯示，治療后兩組病人免疫功能指標均明顯降低，但治療組治療后免疫功能指標明顯高于對照組，提示卡瑞利珠單抗聯合GLF方案能更有效地維護晚期食管癌病人機體的免疫功能。其原因可能是卡瑞利珠單抗可結合CD₃⁺ 、 CD₄⁺ 和 CD₈⁺ 細胞表面的PD-1，進而刺激腫瘤特異性T細胞死亡，負向調節機體免疫功能，避免免疫細胞被吞噬[29-35]。本研究結果還顯示，治療組毒副作用的發生率 （2.1%） 明顯低于對照組（20.8% ），提示卡瑞利珠單抗聯合GLF方案能夠顯著降低藥物副作用，其臨床用藥的安全性更高。其原因為免疫療法與化療方案聯用有利于兩種藥物作用之間互相彌補，相較于單獨用藥治療聯合用藥可以充分發揮各自的優勢，不僅不會增加藥物的毒副作用，還能提升疾病治療效果[36-42]。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯合GLF方案能有效減輕晚期食管癌病人免疫功能指標下降，降低腫瘤標志物表達，顯著提高臨床效果且毒副作用較小，值得臨床推廣應用。但是，本研究納入樣本均來自單中心，其樣本量較少，可能導致選擇偏倚。因此，后續還應進行多中心和大樣本的深入研究。

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（本文編輯 于國藝）