支氣管哮喘病人IRF1表達和EOS計數與糖皮質激素治療敏感性的關系

[關鍵詞］哮喘;干擾素調節因子1；白細胞計數;嗜酸細胞;糖皮質激素類;治療敏感性[中圖分類號］R562.25[文獻標志碼］A[文章編號]2096-5532（2025）03-0401-05doi：10.11712/jms.2096-5532.2025.61.099 [開放科學（資源服務）標識碼（OSID）][網絡出版] https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.r.20250730.1046.006； 2025-07-30 13：57：42

Associationbetweentheexpressonof interferonregulatoryfactor1，osioilcount，andsenstivittoglucocoticoidterapyinpatientswithbronchial asthmaLIZhongyan，WANShaoheng （DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine，Dazhou CentralHospital，Dazhou ，China）

[Abstract]ObjectiveTo investigate the asociation between theexpression of interferon regulatory factor1（IRF1），peripheralbloodeosinophil（EOS）count，andsensitivitytoinhaled glucocorticoid（IGC）therapyinpatientswithbronchialasthma （BA）．MethodsAtotalof92BApatients who werediagnosedandtreatedinDazhou Central HospitalfromJanuary 202ltoDe cember 2024wereenroled，andaccordingtothesensitivitytoIGCtherapy，theyweredivided intoresistant groupwith33 patients and sensitivegroupwith59patients.Thetwogroups werecomparedin termsofclinicaldata，IRF1expresion，andEOScount， andaLogisticregressonanalysis wasusedtoidentifytheriskfactorsforresistance toIGCtherapy.Thereceiveroperatingharacteristic（ROC）curvewas plotted toasssthe valueofIRFlexpressonand EOScount inpredicting resistance to IGC therapy n BA patients.ResultsCompared with the sensitive group，theresistant group hada significantlyhigher proportionof patients with body mass index （BMI）≥24kg/m² ，ahistory of allergic rhinitis，and smoking history，significantly higher levels of tumor necrosis factor α （ TNF-α ）and interleukin-6（IL-6），a significantly higher mRNA expression level of IRF1 ，and a significantly higher EOS count （X²=3.962-6.469，t=4.818-5.756，Plt;0.05） . The binary Logistic regression analysis showed that BMI ? （20 2 4kg/m²（OR=4.846，95%CI=1.117-21.032，Plt;0.05） ，smoking history （OR=4.522，95%CI=1.171-17.461，Plt;0.05） ，a high mRNA expression level of IRF1 （OR=4.823，95%CI=1.008-23.070，Plt;0.05） ，anda high EOS count OR=1.049，95% CI=1.006-1.093，Plt;0.05） were risk factors for resistance to IGC therapy. The ROC curve analysis showed that the mRNA expression level of IRFI ，EOS count，and their combination had an area under the ROC curve of O.827，O.775，and 0.843，respectively，inpredictingresistancetoIGCtherapyinBApatients.ConclusionBApatientshaveahighexpresionlevelofF1and a highEOScount，whicharecloselyasociated with resistance toIGCtherapy，andthecombinationof thesetwo indicators hasa higher value in predicting resistance to IGC therapy.

[Keywords]asthma；interferon regulatory factor-l；leukocyte count；eosinophils；glucocorticoids；treatment sensitivity

支氣管哮喘（BA）是慢性氣道炎癥方面的疾病，全球約有3億病人，我國約有3000萬 ～4500 萬病人，兒童和青少年為多發人群[1-2]。BA發作時會出現氣性呼吸困難，以及管腔狹窄、氣道壁增厚，甚至是發生阻塞性通氣功能障礙，對病人的生命安全造成嚴重威脅[3-4]。吸入性糖皮質激素（IGC）是常用的治療BA的藥物，平喘以及抗炎效果均較好，但是部分病人對IGC治療不敏感，即存在IGC治療抵抗[5。因此，探討BA病人IGC治療抵抗十分重要。干擾素調節因子1（IRF1）是轉錄因子，和哮喘的免疫機制以及炎癥反應有關，會對哮喘病人的IGC治療反應性造成影響[]。嗜酸性粒細胞（EOS）屬于白細胞，可作為IGC治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD）效果的評估指標[7]。本研究首次將IRF1與外周血EOS計數結合，探討其與IGC治療敏感性的關系。現將結果報告如下。

1資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2024年12月在診治的BA病人92例，年齡 14～32（21.49± 5.79）歲；其中男性58例 63.04% ），女性34例（36.96% ；病程 6～14（9.47±2.90） 年。納入標準：① 均符合BA的診斷標準[8]； ② 均為疾病緩解期階段； ③ 年齡滿14周歲； ④ 均給予規律抗哮喘治療。排除標準： ① 其他慢性呼吸系統疾病者； ② 伴有惡性腫瘤者； ③ 神經、免疫以及造血系統疾病者； ④ 心肝腎等功能存在嚴重損害者； ⑤ 妊娠以及哺乳者。病人均簽署知情同意書，并且研究獲得醫院醫學倫理委員會的審核批準。

1.2 研究方法

1.2.1臨床資料收集收集92例BA病人的臨床資料，包括年齡、性別、體質量指數（BMI）、病程、哮喘家族史、過敏性鼻炎史、吸煙史、近3個月急性呼吸道感染次數、腫瘤壞死因子 α（TNF-α） 、白細胞介素6（IL-6）、峰值呼氣流速（PEF）、呼出氣一氧化氮（FENO）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1/用力肺活量（FVC）。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定TNF- α 、IL-6；采用肺功能儀（型號為MAS-99，北京麥邦光電儀器）測定肺功能指標（PEF、FEV1、FVC），計算FEV1/FVC;采用呼氣分析儀（型號為Sunvou-CA2122，無錫市尚沃醫療電子股份有限公司）測定FENO。

1.2.2外周血IRF1表達和 EOS計數測定采集5mL 的BA病人空腹靜脈血，放置在抗凝管中，采用密度梯度的離心法離心，轉速為 3000r/min （離心的半徑為 10cm^? ），離心時間為 10min ，將外周血血清和單核細胞分離開，血清放置在 200μL 離心管中，用 200μL 蛋白裂解緩沖液重懸單核細胞，均在-70^°C 下進行保存。采用實時熒光定量聚合酶鏈式反應（qRT-PCR）技術，按照文獻方法[9進行測定，使用 2^-ΔΔCt 法計算IRF1 mRNA 表達水平，每組實驗重復3次，然后取其平均值。PCR引物序列見表1。采用全自動血細胞分析儀（型號為XN-20，生產廠家為sysmex）測定外周血EOS計數。

1.2.3治療方法給予病人信必可都保（規格為每吸 160μg 布地奈德/ 4.5μg 福莫特羅，批準文號H20050558，生產廠家為AstraZenecaAB）治療，給藥方式為經口吸入，每次 1～2 吸，每天2次。對肺功能進行檢查，將FEV1增加 25% 及以上判斷為IGC 治療敏感，FEV1增加 25% 以下判斷為治療抵抗[10]。按照IGC治療敏感情況分為抵抗組33例和敏感組59例。

1.3 統計學方法

采用SPSS22.0軟件進行統計學處理。計數資料以例數和百分數表示，組間比較采用 χ² 檢驗；符合正態分布的計量資料以 x±s 表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗。采用二元Logistic回歸分析影響IGC治療抵抗的危險因素。繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估血清IRF1 mRNA、EOS計數對BA病人IGC治療抵抗的預測價值，ROC曲線下面積（AUC） 0.7～0.9 具有一定的預測價值， AUCgt; 0.9準確性較高。 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1 臨床資料比較

與敏感組相比，抵抗組 BMI≥24kg/m² 比例、過敏性鼻炎史比例、吸煙史比例、 TNF-α 、IL-6更高（X²=3.962～6.469，t=4.818，4.974，Plt;0.05） 。見表2。

注：性別、BMI、哮喘家族史、過敏性鼻炎史、吸煙史數據以例 （x/% ）表示，其他指標以 表示。與敏感組比較， ^?t=4.818.4.974，P 均 lt;0.05 。

2.2 外周血IRF1mRNA和EOS計數比較

抵抗組 的相對表達量為 2.21± 0.42，顯著高于敏感組的 0.60±0.21 ，差異有統計學意義（ t=5.756 ， Plt;0.05） 。抵抗組EOS計數為（204號 （0.59±0.23）×10⁹/L ，顯著高于敏感組的 （0.42± 0.13）×10⁹/L ，差異具有統計學意義 （t=4.997，Plt; 0.05）。見圖1。

圖1兩組外周血IRF1mRNA、EOS計數比較

2.3BA病人IGC治療抵抗的危險因素分析

以組別為因變量，以單因素分析中 Plt;0.05 的因素為自變量，進行二元Logistic回歸分析顯示，BMI≥24kg/m² （ OR=4.846 ， 95%CI=1.117～ 21.032）、吸煙史（ ^°OR=4.522，95%CI=1.171～ 17.461）、高IRF1 mRNA OR=4.823，95%CI=

1.008～23.070） 、高EOS計數（ OR=1.049，95% CI=1.006～1.093） 是BA病人IGC治療抵抗的危險因素 （Plt;0.05） 。見表3、圖2。

表3BA病人IGC治療抵抗的多因素二元Logistic回歸分析

注： B 為回歸系數， SE（β） 為回歸系數標準誤。

圖2BA病人IGC治療抵抗的多因素二元Logistic回歸森林圖

2.4外周血IRF1 mRNA和EOS計數對BA病人IGC治療抵抗的預測價值分析

基于Logistic回歸分析結果構建聯合指標水平：二者聯合 EOS計數。ROC曲線分析結果顯示，外周血IRF1mRNA、EOS計數及二者聯合預測BA病人IGC治療抵抗的AUC分別為 0.827、0.775、0.843 ，靈敏度分別為 66.7%.51.5% 和 87.9% ，特異度則分別為

89.8% 、 100‰ 和 78.0% 。見表4、圖3。

表4外周血IRFImRNA、EOS計數對BA病人IGC治療抵抗的預測價值

圖3外周血IRFImRNA、EOS計數預測BA病人IGC治療抵抗的ROC曲線

3討論

IGC是目前控制BA臨床癥狀以及炎癥反應最為有效的治療方法，可抑制炎癥細胞的活化以及遷移，減少炎癥介質釋放，改善氣道高反應性等，對BA的癥狀進行有效抑制，降低BA的急性發作風險[11-12]。但部分病人可能會因為免疫失調、IGC受體的信號通路發生異常、環境以及遺傳等原因，對IGC的治療發生抵抗，導致病人的生活質量降低，甚至會增加病人的死亡風險[9，13]。因此，對BA病人的IGC治療敏感性進行有效評估，可有效指導臨床治療方案的優化，從而改善預后。

IRF1多數位于細胞核內，屬于核轉錄因子，能夠通過干擾素信號通路，在基因表達中發揮重要作用。IRF1參與免疫應答調節，當機體IRF1表達升高時，會促進T輔助細胞釋放細胞因子，在機體的炎癥反應以及機體免疫應答中起到重要作用[14-15]γ-干擾素（IFN-γ）的釋放，會激活STAT1信號通路，在病情進展中發揮重要作用，增加病人的急性發作風險。研究表明，IRF1的表達會對炎癥介質水平產生影響，在氣道炎癥的進展中起到重要作用[16-17]]EOS是炎癥細胞以及免疫細胞，主要源自骨髓的原始干細胞，在其成熟之后會被釋放到血液中。在生理狀態下，血液中的EOS通常處于靜息狀態；當機體暴露于促炎微環境時，部分EOS會在遷移至炎癥部位前被預先激活[18-19]。韓利梅等[20]的研究表明，IRF1是BA病人IGC治療抵抗的關鍵生物標志物。舒哲[21的研究表明，COPD病人外周血EOS計數可能是指導IGC使用的生物標志物。本研究中，與敏感組相比，抵抗組IRF1mRNA、EOS計數更高；二元Logistic回歸分析顯示，高IRF1mRNA、高EOS計數是BA病人IGC治療抵抗的危險因素；ROC曲線分析顯示，血清IRF1mRNA、EOS計數及二者聯合預測BA病人IGC治療抵抗的AUC分別為0.827、0.775、0.843。本文結果表明，BA病人IRF1、EOS計數呈高表達，且和 BA病人IGC治療抵抗密切相關，與上述文獻研究結果相一致。分析原因：IRF1表達的升高，會阻礙IGC相關代謝蛋白的活動，降低IGC的信號傳導；EOS計數的升高，會導致FKBP51和IGC受體的相互作用減少，減弱IGC的信號傳導，而IGC信號傳導的降低會導致發生IGC耐藥，因此調節IRF1表達及EOS計數能夠提高BA病人的IGC治療效果[22-23]。朱秀芝等[24]的研究表明， BMI?24kg/m² 、吸煙史是BA病人IGC 治療抵抗的危險因素。本研究中二元Logistic回歸分析顯示， BMI≥24kg/m² 、吸煙史是BA病人IGC治療抵抗的危險因素，與上述文獻研究結果相一致。分析原因： BMI≥24kg/m² 病人的脂肪細胞會釋放大量的炎性因子，讓機體呈現炎性反應狀態，對IGC受體的作用造成影響，導致發生IGC治療抵抗；吸煙會導致氧化應激，致使組蛋白脫乙?；傅幕钚越档?，還會對免疫反應造成影響，引起IGC治療抵抗。

綜上所述，BA病人外周血IRF1、EOS計數呈高表達，而且二者和IGC治療抵抗密切相關，二者聯合檢測可以提高對BA病人IGC治療抵抗的預測價值。

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（本文編輯 齊春云）