支氣管哮喘患兒血清Sema7a、Activin A與氣道重塑的相關性

Doi：10.3969/j.issn.1673—5293.2025.08.009

[摘要]目的分析支氣管哮喘患兒血清信號素7a（Sema7a）、激活素A（ActivinA）與氣道重塑的相關性。方法選取2022年5月至2024年5月于華北醫療健康集團峰峰總醫院治療的118例哮喘患兒為研究組（氣道重塑組56例，非氣道重塑組62例），79例同期健康兒童為對照組。檢測并收集兩組患兒肺功能和氣道重塑指標，使用ELISA法檢測血清 Sema7a和Activin A水平，Pearson法分析氣道重塑組哮喘患兒血清 Sema7a和ActivinA水平之間及與肺功能和氣道重塑指標的關系，Logistic 回歸分析哮喘患兒氣道重塑發生的影響因素，受試者工作特征（ROC）曲線評估血清 Sema7a和ActivinA水平診斷哮喘患兒氣道重塑的效能。結果研究組患兒血清Sema7a和ActivinA水平顯著高于對照組 （t=15.648，17.357，Plt;0.05） ，中、重度組哮喘患兒顯著高于輕度組，重度組哮喘患兒顯著高于中度組 （F=47.312，30.019，Plt;0.05） 。氣道重塑組哮喘患兒的氣道壁厚度與氣道腔外徑比 （T/D） 、氣道管壁面積（WA）占氣道總面積百分比（ ΔWA% ）、Sema7a和ActivinA水平顯著高于非氣道重塑組 （t=6.955 、4.142，8.722，7.327，Plt;0.05） ，呼氣流量峰值（PEF）和用力呼氣容積與用力肺活量之比 ΔFEV₁/FVC） 顯著低于氣道重塑組（ t= 3.609，5.041，Plt;0.05） 。Pearson結果顯示，氣道重塑組哮喘患兒血清Sema7a和ActivinA水平呈正相關 （r=0.516，Plt;0.05） ，二者與PEF和 FEV₁ /FVC呈負相關 （r=-0.502，-0.469，-0.432，-0.540，Plt;0.05） ，與 T/D 和 ΔWA% 呈正相關 （r=0.488 、（2 0.354，0.421，0.378，Plt;0.05） 。Logistic回歸表明，PEF、 FEV₁/FVC.T/D.WA% 、Sema7a和ActivinA為哮喘患兒氣道重塑的影響因素 （OR=0.667，0.551，1.492，1.935，1.589，2.367，Plt;0.05） 。ROC曲線表明，血清Sema7a和ActivinA水平診斷哮喘患兒氣道重塑的ROC 曲線下面積（AUC）分別為0.861和0.833，二者聯合診斷的AUC為0.941，顯著高于各自單獨診斷 （Z=???ac≈?Sema7a= 。結論哮喘氣道重塑患兒血清Sema7a和ActivinA水平顯著升高，與肺功能和氣道重塑指標相關，二者聯合檢測診斷哮喘患兒氣道重塑效能良好。

[中圖分類號]R179 [文獻標識碼]A [文章編號]1673—5293（2025）08—0054—07

Correlation between serum Sema7a，Activin A and airway remodeling in children with bronchial asthma

MA Xiaolong，LI Ranran，DAI Lisha，ZHOU Suxiang （DepartmentofPediatrics，FengfengGeneral Hospital，NorthChinaMedical and HealthGroup，HebeiHandanO562OO，China）

[Abstract]ObjetiveToanalyzecorelationsofserumsemaphorin7a（Sema7a）andActivinAwithairwayremodelinginchildren withbronchialasthma.MethodsFromMay2O22toMay2024，118childrenwithasthmatreatedinourhospitalwereselectedas studygroup.According toseverityofasthma，49childrenwithasthma weredividedintomildasthma group，38childrenwithasthma weredivided into moderate asthma group and31children withasthma weredivided into severe asthma group.Further，accordingto whetherthechild presentedwithairwayremodelinginpathological examination，56childrenwithasthma whopresentedwith airway remodelingwere dividedintoairwayremodeling groupand62children with asthmawho didn’t present withairway remodeling were dividedintonon-airwayremodelinggroup.79healthychildren inthesameperiod wereselectedasthecontrol group.Thelungfunctionandairwayremodeling indexesofallchildren inthetwogroups weretestedandrecorded.Enzyme-linked immunosorbentassay（ELISA）wasaplied todetectserum Sema7aandActivinAlevelsofallchildren.Pearsoncorrelationanalysis wasaplied toanalyzerelationshipsofserum Sema7aandActivinAlevelswithclinicaldataofasthmaticchildrenwithairway remodeling.LogisticregresionwasappliedtoanalyzeinfluencingfactorsofairwayremodelinginchildrenwithasthmaReceiver operating characteristic（ROC）curve was applied toevaluate eficacyofserum Sema7a and Activin Alevels fordiagnosing airway remodeling ofthechildren withasthma.ResultsTheserumlevelsofSema7aandActivinAofthechildreninthestudy groupwere significantly higher than those in the control group（ Δt=15.648 and 17.357 respectively，both Plt;0.05） .And the serum levels of Sema7aandActivinAof thechildreninthe moderate orsevereasthma groupsweresignificantly higher thanthoseinthemild asthmagroup，also，theserumlevelsofSema7aandActivinAofthechildren inthesevereasthmaweresignificantly higherhan those in the moderate asthma group （ F=47.312 and 30.019 respectively，both Plt;0.05 .Compared with the non-airway remodeling group，asthmaticchildrenintheairwayremodeling grouphadsignificantlyincreasedairwaywalthicknesstiraylumendiameter ratio（T/D），airway wall area（WA）as a percentage of total airway area（ WA% ），serum Sema7a and Activin A levels，whilein lungfunctionindexes，theyhadsignificantlydecreasedpeak expiratoryflow（PEF）andforcedexpiratoryvolumetoforcedvital capacityratio （ FEV₁ /FVC） （t=6.955，4.142，8.722，7.327，3.609 and5.041 respectively，all Plt;0.05 ）.Pearson correlation analysis showed thatserum Sema7a levelwaspositivelycorrelatedwithserum ActivinAlevelinasthmaticchildrenintheairway remodeling group （ r=0.516，Plt;0.05 ，the serum Sema7a level and the serum Activin A level were negatively correlated with PEF and FEV/FVC r=-0.502，-0.469，-0.432 and -0.540 respectively，all Plt;0.05 ），and they were positively correlated with T/D and WA% （ r=0.488，0.354，0.421 and 0.378 respectively，all Plt;0.05 ）.Logisticregression analysis showed that PEF，FEV ¹ / FVC，T/D， WA% ，Sema7a and Activin A were allinfluencing factors of airway remodeling in children with asthma （ OR=0.667 ， 0.551，1.492，1.935，1.589 and 2.367 respectively，all Plt;0.05） .ROC analysis showed that areas under the curve （AUCs）of serum Sema7aandActivinAlevels fordiagnosing ocurenceofairwayremodelinginchildren withasthmawereO.861and0.833 respectively.TheAUCofthecombineddiagnosisofthetwoindexes was O.941，whichwassignificantlyhigherthanthoseof single serum Sema7a and single serum Activin A alone （Z_{combination?Sema7a}=2.028，P=0.043;Z_{combination?ActivinA}=2.568，P=0.010） . Conclusion Serum Sema7aand Activin Alevels greatly elevate in asthmatic children withairway remodeling，and theyarecorrelated withlung functionandairwayremodelingindexes.Thecombineddetectionofthetwoindexeshasgooddiagnosticeficacyforairway remodeling in children with asthma.

[Key words] children; bronchial asthma;semaphorin 7a;Activin A;airway remodeling

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種慢性非傳染性疾病，以氣道炎癥、氣道重塑及氣道高反應性為主要病理特征，氣道重塑作為哮喘中的一個關鍵環節，是由于哮喘患者呼吸道中的慢性炎癥反應導致的氣道壁細胞成分的組成和分布改變，會導致不可逆的氣流阻塞和持續性氣道高反應，并導致不可逆的肺功能喪失[。近年來兒童哮喘患者逐漸增多，嚴重影響患兒的健康以及日常生活和學習[2]。因此，探討哮喘以及氣道重塑的相關因素，對于給哮喘患幾制定有效的治療策略具有重要意義。信號素7a（semaphorin7a，Sema7a）是一種屬于信號素家族的分子，可以通過誘導促炎性細胞因子來促進炎癥反應，以及作為單核細胞的有效自分泌刺激劑刺激炎癥因子的產生和超氧化物的釋放[3]。有研究表明，Sema7a可能通過上皮間質轉化在哮喘氣道重塑過程中發揮作用[1]。激活素A（ActivinA）是轉化生長因子 β （TGF- ?β ）超家族中的一種多功能的細胞生長因子，可以在包括肌肉、腎臟、生殖系統、免疫細胞、心臟和血管等不同的細胞和組織中表達以及發揮多效性作用[4]。在哮喘中，ActivinA的表達水平升高，可能與氣道重塑密切相關。已有研究表明，虎奶蘑菇菌核可以通過降低肺組織中TGF-β1和ActivinA的表達來改善氣道重塑[5]。基于上述背景，本研究希望通過檢測支氣管哮喘患兒血清中Sema7a和ActivinA的表達水平，探討它們與氣道重塑的相關性，以期為哮喘患兒的氣道重塑的診斷和干預提供新的思路和依據。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2022年5月至2024年5月于本院治療的118 例哮喘患兒作為研究組，根據嚴重程度[6分為輕度組49例，中度組38例，重度組31例；根據是否發生氣道重塑[分為氣道重塑組56例和非氣道重塑組62例，并選擇79例同期健康兒童作為對照組。納人標準： ① 符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》診斷標準； ② 臨床資料齊全； ③ 監護人知情并簽署知情書； ④ 首次人院治療。排除標準：① 其它呼吸系統疾病； ② 免疫系統或急性感染疾病者； ③ 惡性腫瘤或重要器官嚴重障礙者。本研究經倫理委員會批準后進行（批號：20220362）。

1.2研究方法

收集研究對象的年齡、性別、體質量、家族史以及過敏史等一般資料。采集所有研究對象的空腹靜脈血 5mL ，經 3000r/ 分鐘，離心15分鐘，分離血清于一 80^°C 保存待測。使用肺功能檢測儀（型號：FGC-A+ ，徐州佳音電子科技有限公司）檢測呼氣流量峰值（peakexpiratoryflow，PEF）、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in 1 second， FEV₁ ）和用力肺活量（forcedvitalcapacity，FVC）等指標，并計算 FEV₁/FVC 。使用SOMATOMSpirit雙層螺旋CT（上海西門子醫療器械有限公司）檢測氣道腔外徑（D）、官腔內徑（L）和氣道管壁面積（WA）等指標，并計算氣道壁厚度 （T）=（D–L）/2 和氣道壁厚度與氣道腔外徑比（T/D）以及WA占氣道總面積百分比（ WA% ；血清Sema7a和activinA水平使用Sema7aELISA試劑盒（貨號：CSB-EL021000HU，武漢華美生物工程有限公司）和BiosensisActivinAELISA試劑盒（貨號：BEK-2001-2P，武漢艾美捷科技有限公司）檢測，具體操作如下：于酶標板中加入標準品、稀釋液以及血清樣本，加蓋 37^°C 反應90分鐘，甩去酶標板內液體，再對著吸水紙拍幾下，加入酶標抗體 37^°C 反應60分鐘，使用洗滌液洗滌三次，每次浸泡一分鐘，加入親和素-過氧化物酶復合物工作液 37^°C 反應30分鐘，洗滌5次，加入顯色劑 37^°C 避光反應15分鐘，加入終止反應液終止反應，于TECAN多功能熒光酶標儀（型號：GENiosPlus，成都市科邁普生物科技有限公司）中測定吸光度，繪制標準曲線，計算Sema7a和ActivinA的含量。

1.3統計學方法

使用軟件SPSS25.0分析處理數據。經正態性檢驗，計量數據符合正態分布，以均值±標準差（ s ）表示，兩組間比較使用 χ_t 檢驗，三組間比較使用單因素方差分析，兩兩比較進行 SNK-q 檢驗；計數資料以例數（n）和百分比 （% ）表示，兩組間比較采用 χ² 檢驗；使用Pearson法分析氣道重塑組哮喘患兒血清Sema7a和ActivinA水平之間及與肺功能和氣道重塑指標的相關性，Logistic回歸分析哮喘患兒氣道重塑的影響因素，受試者工作特征（receiveropera-tingcharacteristic，ROC）曲線評估血清Sema7a和ActivinA水平診斷哮喘患兒氣道重塑的效能。 Plt; 0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2.1研究組和對照組一般資料和血清Sema7a、ActivinA水平的比較

結果如表1所示，研究組患兒血清Sema7a和ActivinA水平顯著高于對照組 （t=15.648，17.357 .Plt;0.05） ，兩組的性別、年齡、體質量、家族哮喘史和過敏史比例差異無統計學意義（ ΔPgt;0.05） 。

表1研究組和對照組一般資料和血清Sema7a、ActivinA水平的比較 （2號 Table1 Comparison of general data and serum Sema7a and Activin A levels of the children between the study group and the control group

2.2不同嚴重程度哮喘患兒血清Sema7a、ActivinA水平的比較

結果如表2所示，中、重度組哮喘患兒的Sema7a和ActivinA水平顯著高于輕度組，重度組哮喘患兒顯著高于中度組 （F=47.312，30.019 Plt;0.05） 。

表2不同嚴重程度哮喘患兒血清Sema7a、

ActivinA水平的比較 ）

Table2 Comparison of serum Sema7aand ActivinA levels among children with different severity of asthma

注：與輕度組相比， ^aPlt;0.05 ;與中度組相比， ^bPlt;0.05

2.3氣道重塑組與非氣道重塑組患兒臨床資料和血清Sema7a、ActivinA水平的比較

結果如表3所示，氣道重塑組哮喘患兒的T/D、WA% 、Sema7a和ActivinA水平顯著高于非氣道重塑組（ t=6.955?4.142，8.722，7.327，Plt;0.05） .PEF和 FEV₁/FVC 顯著低于氣道重塑組（ t= 3.609、5.041， Plt;0.05 ），兩組的性別、年齡、體質量、家族哮喘史和過敏史比例差異無統計學意義（ Pgt; 0.05）。

表3氣道重塑組與非氣道重塑組患兒臨床資料和血清Sema7a、ActivinA水平的比較 [able 3Comparison of clinical data and serum Sema7a and Activin A levels of the children in the airway remodeling group and the non-airway remodeling group

2.367，Plt;0.05） 。

2.4氣道重塑組哮喘患兒血清Sema7a和ActivinA水平之間及與肺功能和氣道重塑指標的關系

Pearson結果如表4所示，氣道重塑組哮喘患兒血清Sema7a和ActivinA水平呈正相關（ r= 0.516，Plt;0.05） ，二者與 PEF和 FEV₁/FVC 呈負相關 （r=-0.502，-0.469，-0.432，-0.540，Plt; 0.05），與 T/D 和 ΔWA% 呈正相關 （r=0.488，0.354 、0.421，0.378，Plt;0.05） 。

2.5哮喘患兒氣道重塑的影響因素

以哮喘患兒是否發生氣道重塑（否 =0 ，是 =1 ）為因變量，以PEF、 FEV₁ /FVC、T/D、 WA% 、Sema7a和ActivinA為自變量進行Logistic回歸分析，結果如表5所示，PEF、 FEV_?1/FVC 、T/D、WA% 、Sema7a和ActivinA為哮喘患兒氣道重塑的影響因素（OR=0.667、0.551、1.492、1.935、1.589、表4氣道重塑組哮喘患兒血清Sema7a和ActivinA水平之間及與肺功能和氣道重塑指標的關系

Table 4Relationships between serum Sema7a level and

Activin A leveland between serumlevelsofSema7aand

Activin A，and lung function and airway remodeling indexes in the asthmatic children in the airway remodeling group

Table 5 Factors affecting airway remodeling of the children with asthma

2.6血清Sema7a和ActivinA水平診斷哮喘患兒氣道重塑的效能

結果見表6和圖1，血清Sema7a和ActivinA 水平診斷哮喘患兒氣道重塑的曲線下面積（area undercurve，AUC）分別為 0.861（95%CI：0.794～0.929）和 0.833（95%CI：0.761～0.905） ，截斷值為4.43ng/mL 和 11.61ng/mL ，二者聯合診斷的AUC為 0.941（95%CI：0.902～0.979） ，顯著高于各自單獨診斷（ Z_{Δ?Δ?G-Sema7a}=2.028 ， P=0 .043； 。

表5：哮喘患兒氣道重塑的影響因素

表6血清Sema7a和ActivinA水平診斷哮喘患兒氣道重塑的效能

Table6Diagnostic efficacyof serum Sema7aand ActivinAlevels for airway remodeling of thechildren with asthma

圖1血清Sema7a和ActivinA水平診斷 哮喘患兒氣道重塑的ROC曲線

Fig.1ROC curves of serum Sema7a and Activin A levels for diagnosing airway remodeling of the children with asthma

3討論

3.1哮喘及氣道重塑概述

哮喘是全球公共衛生的一大難題，哮喘兒童由于診斷不足以及依從性差等原因，相較成年人控制水平更低，而氣道重塑作為哮喘的特點之一也是哮喘難治的病理基礎[8]。氣道重塑涉及氣道壁細胞和分子組分的變化，包括上皮細胞脫落、炎性細胞浸潤、細胞外基質沉積、平滑肌細胞增生和肥大、血管新生以及氣道壁增厚等表現[9]。氣道慢性炎癥和氣道收縮產生的機械力均會使氣道結構產生變化，氣道慢性炎癥可能通過促進氣道平滑肌增生、分泌粘液以及細胞的增生沉積等過程加重氣道重塑；異常的機械力可能通過改變細胞的活化以及增殖和遷移過程導致氣道纖維化以及重塑[10-11]。由于哮喘的異質性，所以需要高特異性和敏感性的生物標志物來診斷哮喘的氣道重塑和預測其惡化風險，為提高哮喘患兒的控制水平提供幫助[9]。

3.2支氣管哮喘患兒血清Sema7a水平及其與氣道重塑的關系

本研究發現，支氣管哮喘患兒血清中Sema7a的表達水平顯著高于健康對照組，且隨哮喘的嚴重程度加重而升高，氣道重塑患兒的Sema7a水平顯著高于非氣道重塑患兒。這一結果提示，Sema7a可能參與了哮喘以及氣道重塑的發病過程。本研究還顯示氣道重塑組哮喘患兒血清Sema7a與PEF和 FEV₁ /FVC呈現負相關，與T/D和 ΔWA% 呈現正相關，這表明Sema7a與肺功能以及氣道重塑相關。Sema7a可能通過多種機制參與氣道重塑。有研究顯示，Se-ma7a在卵清蛋白誘導的哮喘模型動物肺組織中表達顯著增加，整合素β1阻斷抗體可以通過降低Se-ma7a的表達抑制TGF- _?β1 介導的人支氣管上皮細胞的上皮間質轉化、增殖和遷移過程，進而緩解氣道重塑的過程[1]。因此，Sema7a能夠調節細胞的增殖和遷移等過程，并在氣道重塑過程中起著關鍵作用。其次，Sema7a還可能通過促進炎癥反應影響氣道重塑的發生和發展。Sema7a在相關的兒童系統性血管炎研究中顯示表達顯著上調，且與嚴重程度密切相關，通過介導人冠狀動脈內皮細胞的促炎因子的產生促進內皮的通透性和炎癥反應，參與血管炎的發展[12]。通過以上推測，哮喘患兒血清Sema7a水平的升高可能通過促進細胞的增殖和遷移以及炎癥反應來影響氣道重塑的過程，因此，血清Sema7a水平的檢測可能作為潛在氣道重塑的診斷指標。

3.3支氣管哮喘患兒血清ActivinA水平及其與氣道重塑的關系

ActivinA參與各種生物過程，包括造血、組織修復、血管生成和免疫調節等，在過敏、自身免疫性疾病和癌癥等疾病的發展中起著重要作用[13]。有研究顯示，ActivinA在特發性肺纖維化患者中表達上調，影響肺功能[14]。本研究中，ActivinA的表達水平與Sema7a表達水平相似，也表現為支氣管哮喘患兒血清中ActivinA的表達水平顯著高于健康對照組，隨哮喘的嚴重程度加重而升高，且氣道重塑患兒的ActivinA水平顯著高于非氣道重塑患兒，這提示ActivinA影響哮喘以及氣道重塑的發展。Esposito等4]的研究顯示，ActivinA在動脈血管的相關研究中參與了血管重塑和鈣化的過程，并且可以由包括巨噬細胞和T、B淋巴細胞等大多數免疫細胞產生并響應，在炎癥條件下，高水平的 IL-1β 和TNF- α 可以通過 NF-κB 促進ActivinA的表達和分泌，從而促進炎癥過程。本研究結果顯示，ActivinA的表達水平與PEF和 FEV₁ /FVC呈現負相關，與T/D和 WA% 呈現正相關，綜合以上推測ActivinA在哮喘患兒中表達的上調可能通過促進機體的炎癥反應以及血管鈣化等過程加劇氣道重塑的進程，因此ActivinA水平的檢測可以反映哮喘患兒的病情程度以及氣道重塑的進程。

3.4肺功能指標及血清Sema7a和ActivinA水 平聯合對支氣管哮喘患兒氣道重塑的影響

本研究顯示PEF、 FEV₁ /FVC、T/D和 ΔWA% 為哮喘患兒氣道重塑發生的影響因素。PEF和FEV₁ /FVC均為重要的肺功能指標，PEF在哮喘患兒中的表達隨著病情的加重而逐漸降低，反映了氣道功能障礙加劇[15]，而 FEV₁ /FVC作為診斷支氣管舒張試驗的指標反映肺通氣功能，對哮喘患兒的診斷也有一定的幫助[16]。陳澍等[17]的研究顯示，哮喘患者的氣道上皮T/D和 ΔWA% 均顯著高于對照組，T/D和WA%作為氣道重塑的指標，其水平的顯著上升表明患者氣道重塑程度加重。此外，本研究還發現ActivinA與Sema7a之間可能存在相互作用，兩者在哮喘氣道重塑患兒血清中的表達水平呈現正相關。這一發現提示，Sema7a和ActivinA可能共同參與哮喘的發病過程，并在氣道重塑中發揮協同作用。本研究中，血清Sema7a和ActivinA水平聯合診斷哮喘患兒氣道重塑效果顯著高于各自單獨診斷，二者的截斷值為 4.43ng/mL 和 11.61ng/mL 這提示了血清Sema7a和ActivinA水平高于此截斷值時，哮喘患兒發生氣道重塑的可能性增加，可能需要提前進行干預。

綜上所述，本研究中支氣管哮喘患兒血清中Sema7a和ActivinA表達水平顯著上調，氣道重塑組患兒Sema7a和ActivinA表達水平顯著高于非氣道重塑患兒，與肺功能和氣道重塑指標相關，聯合檢測對哮喘患兒氣道重塑有一定的診斷效能。未來的研究可以進一步探討Sema7a和ActivinA的具體作用機制以及它們之間的相互作用關系，以及靶向干預Sema7a和ActivinA的表達對阻斷或逆轉氣道重塑過程的影響，為改善哮喘患者的癥狀和預后提供理論依據。本研究的樣本僅來自一個中心，未來還需要多中心的大量樣本來驗證結論的準確性。

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