ModicⅠ型改變病因及發病機制的研究進展

[摘要] 腰痛是現代社會中普遍存在且嚴重的健康問題，是造成患者殘疾的主要原因之一。Modic Ⅰ型改變（Modic type Ⅰ change，MCⅠ）與腰痛、椎間盤退變密切相關。研究MCⅠ的病因及發病機制可為緩解腰痛和改善椎間盤退變提供新方法。本文從低毒性細菌感染、終板損傷、局部炎癥和自身免疫反應的角度歸納總結MCⅠ的病因及發病機制，為臨床治療提供新靶點。

[關鍵詞] Modic Ⅰ型改變；局部炎癥；自身免疫；椎體；終板損傷

[中圖分類號] R681.5；R363" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.25.030

1987年，研究人員發現退變椎間盤相鄰椎體骨髓的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）存在信號異常^[1-2]。1988年，Modic等^[3-4]闡述Modic改變的定義、分型標準及病理組織學表現。近年來，隨著影像學檢查的普及及相關研究的深入，Modic改變作為椎間盤退變的標志之一逐漸得到重視；Modic Ⅰ型改變（Modic type Ⅰ change，MCⅠ）與椎間盤退變相關^[5-11]。MCⅠ被認為與腰痛相關，是腰痛的獨立危險因素^[12-18]。明確MCⅠ的病因和發病機制可為緩解腰痛和改善椎間盤退變提供新方法。低毒性細菌感染、終板損傷、局部炎癥和自身免疫反應等多種因素參與MCⅠ的發生發展。本文對MCⅠ的病因及發病機制進行文獻回顧和歸納總結。

1" Modic改變的分型及病理組織學表現

Modic等^[3-4]認為Modic改變是終板相鄰椎體骨髓的信號強度改變，MCⅠ的MRI呈現T₁加權成像（T₁ weighted imaging，T₁WI）低信號，T₂加權成像（T₂ weighted imaging，T₂WI）高信號，病理組織學表現為終板破裂、肉芽組織增生和反應性成骨。Modic Ⅱ型改變的MRI呈現T₁WI高信號，T₂WI等信號或高信號，病理組織學表現為骨髓脂肪變。Modic Ⅲ型改變的MRI呈現T₁WI和T₂WI低信號，代表正常骨髓的消失和廣泛的骨硬化。MCⅠ的特點是存在急性損傷影像表現、大量肉芽組織增生，與臨床腰痛癥狀密切相關。因此，本文認為MCⅠ是與臨床相關的終板下骨早期病變，具有重要的研究意義。

2" 低毒性細菌感染與MCⅠ

痤瘡丙酸桿菌是寄居在皮膚表面和口腔內部的正常細菌，可通過血液循環從其他感染部位或皮膚黏膜損傷處轉移至結構不全的椎間盤內^[19]。Georgy等^[20]研究發現痤瘡丙酸桿菌在MCⅠ椎間盤中的檢出率高于無MCⅠ椎間盤患者。Yuan等^[21]研究發現痤瘡丙酸桿菌感染引發椎間盤內中性粒細胞數量增多和多種細胞因子表達，包括白細胞介素（interleukin，IL）-8、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和單核細胞趨化蛋白-1等，感染椎間盤高度降低，表明退變椎間盤痤瘡丙酸桿菌感染與慢性炎癥相關，被感染的椎間盤退變惡化。

多項研究采用痤瘡丙酸桿菌感染椎間盤構建MCⅠ動物模型，證明低毒性細菌感染通過引發終板及終板下骨炎癥、退變、骨代謝異常、免疫反應促進MCⅠ的發生發展。Shan等^[22]將痤瘡丙酸桿菌注入兔腰椎間盤，12周后觀察到MCⅠ樣改變，終板IL-1β、TNF-α等表達水平升高，組織學見終板重塑，粒細胞在終板聚集，計算機斷層掃描顯示終板骨吸收。Dudli等^[23]將痤瘡丙酸桿菌注入大鼠尾椎間盤，2周后觀察到MCⅠ樣改變，組織學見鄰近椎間盤終板和骨小梁被吸收，纖維組織在骨髓內增生，椎間盤和骨髓交界處存在T細胞和TNF-α陽性。Wang等^[24]將痤瘡丙酸桿菌注入大鼠尾椎間盤，8周后觀察到終板下骨肉芽組織增生和骨硬化，骨硬化區的骨組織巨噬細胞增多，骨組織巨噬細胞分泌的抑瘤素M（oncostatin M，OSM）可增強信號轉導及轉錄活化因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）3、Yes相關蛋白1（Yes-associated protein 1，YAP1）的磷酸化和相互作用，促進成骨細胞分化，中和OSM可防止骨硬化的發生；在臨床標本上發現MCⅠ終板下骨較無Modic改變終板下骨骨組織巨噬細胞增多，明確MCⅠ反應性成骨的機制。Lan等^[25]在兔腰椎間盤研究中發現，ⅠB型、Ⅱ型痤瘡丙酸桿菌組出現MCⅠ樣改變，Ⅲ型痤瘡丙酸桿菌組則出現Modic Ⅲ型改變，組織學均可見終板斷裂和椎間盤退變，終板軟骨細胞在ⅠB型、Ⅱ型痤瘡丙酸桿菌上清液的刺激下基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-13表達上調，而在Ⅲ型痤瘡丙酸桿菌上清液的刺激下MMP-1表達上調，表明不同分型的痤瘡丙酸桿菌可誘發不同類型的Modic改變。雖然較多學者支持低毒性細菌感染是MCⅠ病因的觀點，但也有不同的聲音。Zamora等^[26]向12只大鼠尾椎間盤隨機注射痤瘡丙酸桿菌或生理鹽水，12周后發現兩組大鼠終板均未見Modic改變。Wedderkopp等^[27]培養24例MCⅠ患者腰椎椎體組織2周，未發現厭氧菌生長，2例葡萄球菌培養陽性，解釋為污染。筆者認為較多學者成功利用痤瘡丙酸桿菌感染椎間盤構建MCⅠ動物模型，臨床標本研究表明痤瘡丙酸桿菌在MCⅠ椎間盤中檢出增加，低毒性細菌感染作為MCⅠ的病因證據較充分，發病機制涉及炎癥、退變、骨代謝異常和免疫反應。

3" 終板損傷與MCⅠ

正常終板可合理分配應力和滲透營養，維持椎間盤生化反應、物質交換的正常進行。終板損傷影響椎間盤和椎體骨髓的生物信息交流和物質交換。急性或亞急性椎體壓縮性骨折的MRI表現與MCⅠ類似，髓核經終板突入椎體，即施莫爾結節的周圍有MCⅠ樣骨髓水腫信號，提示MCⅠ的發生與終板的機械性損傷有關^[28-29]。研究發現脊柱后凸患者較無后凸患者的MCⅠ發生率升高，解釋為脊柱后凸使脊柱軸向緩沖能力下降，進而增加終板損傷的風險^[30]。謝冬曉等^[31]研究發現Modic改變與腰椎不穩定相關；在Modic改變分型中，MCⅠ與腰椎不穩定的相關性最強。Atci等^[32]發現MCⅠ患者的椎旁肌脂肪變程度較無Modic改變患者更為嚴重，椎旁肌脂肪變與腰椎不穩相關。脊柱不穩定可導致終板形態異常和終板斷裂，進而誘發MCⅠ^[33]。Wang等^[34]通過穿刺兔終板構建終板損傷模型，8周后觀察到MCⅠ樣改變，退變髓核經終板損傷處進入骨髓，損傷處纖維組織重塑，鄰近椎間盤退變；同時觀察到兔對疼痛的敏感度增強，脊髓后角P物質增多，該研究證明終板損傷可引發MCⅠ。

4" 局部炎癥與MCⅠ

MCⅠ的發生發展與炎癥因子的大量表達、釋放和堆積有關。Ohtori等^[35]發現MCⅠ終板的TNF-α、蛋白基因產物9.5陽性細胞較無Modic改變終板增多。莊汝杰等^[36]發現腰椎MCⅠ的相對面積與終板TNF-α陽性呈正相關，MCⅠ鄰近終板較椎間盤TNF-α表達水平升高。雖然這些研究提示TNF-α及其誘發的炎癥參與MCⅠ的發生，但Gjefsen等^[37]開展的隨機對照臨床試驗顯示，靜脈注射TNF-α抑制劑英夫利西單抗在減輕MCⅠ慢性腰痛患者腰痛和功能障礙方面并未優于安慰劑組。Mengis等^[38]發現MCⅠ終板Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）2表達水平較無Modic改變終板升高，TLR2可介導IL-6、MMP-3表達，說明MCⅠ終板軟骨細胞可通過識別病原相關分子模式、損傷相關分子模式做出促炎、促分解代謝的應答。Xiong等^[39]在MCⅠ終板軟骨細胞內發現巨噬細胞遷移抑制因子及其受體CD74表達，巨噬細胞遷移抑制因子可促進終板軟骨細胞分泌炎癥因子IL-6、IL-8和前列腺素E₂。Beaudreuil等^[40]研究發現向MCⅠ慢性腰痛患者的椎間盤內注射甲潑尼龍可短期減輕腰痛，且相比無Modic改變慢性腰痛患者，其短期腰痛改善率升高。

炎癥相關骨髓纖維化亦是引發MCⅠ的因素之一。骨髓基質細胞（bone marrow stromal cell，BMSC）是骨髓炎癥、纖維化和骨轉換的主要調控者。Dudli等^[41]發現MCⅠ骨髓標本較無Modic改變骨髓標本存在更多的結締組織、骨髓水腫、炎癥細胞浸潤和CD90陽性BMSC，CD90陽性BMSC與椎體骨髓纖維化、炎癥存在相關性。Heggli等^[42]培養來源于MCⅠ椎體骨髓的BMSC，RNA測序顯示細胞外基質蛋白和纖維化信號通路Notch、Wnt/β-連環蛋白（β- catenin）、Hedgehog富集，促纖維化基因1型膠原蛋白、MMP-9表達水平升高，細胞收縮、細胞黏附、黏著斑激酶磷酸化增強，表明MCⅠ-BMSC是促纖維化表型，BMSC參與MCⅠ骨髓纖維化。MCⅠ骨髓中原肌球蛋白受體激酶表達水平較無Modic改變骨髓升高，該激酶有成骨和促進血管生成的作用，MCⅠ骨髓原始粒細胞相對增多，椎間盤趨化因子配體2表達水平升高，說明在局部慢性炎癥作用下骨髓發生纖維化和粒系增生^[43]。

5" 自身免疫反應與MCⅠ

髓核被纖維環和軟骨終板致密的纖維組織緊密包繞，具有豐富的細胞外基質，但幾乎不含血管，因此髓核與人體免疫系統相互隔離，具有免疫豁免。人類髓核和內層纖維環細胞可表達Fas配體，抑制血管內皮生長，維持椎間盤免疫豁免狀態，保障椎間盤執行正常生理功能^[44]。當椎間盤突出導致屏障被打破時，免疫反應被激活。Satoh等^[45]發現抗原抗體復合物于突出髓核內形成。Han等^[46]將兔自體髓核移植到終板下骨，在第12、16、20周觀察到終板呈現T₁WI低信號、T₂WI混雜信號，組織學見移植處類髓核細胞增生，IL-4、IL-17和γ干擾素表達水平升高，說明終板下骨內CD4陽性T細胞被自體髓核移植物激活。Dudli等^[47]將大鼠髓核細胞團或混合脂多糖的髓核細胞團移植到大鼠尾椎，第7天兩組均可見T細胞在移植物周圍聚集，第14天混合脂多糖的髓核細胞組觀察到T細胞聚集、MCⅠ樣改變和終板斷裂，但髓核細胞組未觀察到上述現象。因此認為終板斷裂后髓核和骨髓接觸可引發自身免疫反應，但這不足以誘發MCⅠ，當存在促炎因素使自身免疫反應得到增強時可誘發MCⅠ。

6" 小結與展望

MCⅠ是終板相鄰椎體骨髓出現T₁WI低信號、T₂WI高信號的MRI影像，其病理特點是終板下骨肉芽組織增生。MCⅠ與腰痛、椎間盤退變密切相關，具有重要臨床意義。MCⅠ的病因包括低毒性細菌感染、終板損傷、局部炎癥或自身免疫反應，可在多因素作用下出現。

MCⅠ的病因和發病機制仍未完全明確。MCⅠ未來研究方向包括：①需要開展更多的、高質量的動物實驗，針對某一病因構建動物模型，驗證病因假設，為發病機制的研究提供條件。②炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等在MCⅠ發病機制中有重要作用，但其具體作用途徑未明；可在MCⅠ模型的基礎上抑制某一炎癥因子的作用，觀察病變的發展和下游基因表達、信號通路調控的改變，明確炎癥因子誘發MCⅠ的機制。③BMSC通過促進骨髓纖維化參與MCⅠ的發生發展，涉及調控Notch、Wnt/β-catenin、Hedgehog信號通路。同時，BMSC具有分化為成骨細胞的潛能，其在MCⅠ骨髓中的分化情況及其與MCⅠ反應性成骨的關系值得深入研究。④髓核突入椎體引發自身免疫反應，活化的T細胞聚集在髓核周圍，T細胞在MCⅠ骨髓中的作用和途徑以及與B細胞、巨噬細胞、成骨細胞、破骨細胞的關系有待進一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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