Mavacamten在肥厚型心肌病中的研究進(jìn)展

Research Progress of Mavacamten in Hypertrophic Cardiomyopathy

NIU Dongdong1，WANG Zhiping2

1.Changzhi MedicalColege，Changzhi046ooo，ShanxiChina;2.HepingHospitaAfliatedtoChangzhiMedicalCollge，Changi

046000，Shanxi，China

Corresponding AuthorWANG Zhiping，E-mail： czhpwzp @ 163.com

Keywordshypertrophic cardiomyopathy; Mavacamten; myocardial actin; reviews

摘要綜述Mavacamten在肥厚型心肌病（HCM）中的研究進(jìn)展。HCM是一種遺傳性心血管疾病。Mavacamten是一種選擇性抑制心肌肌動(dòng)蛋白ATP酶藥物，是第一個(gè)從分子層面上針對(duì)心肌肥厚的靶向藥物，該藥物在Ⅲ期試驗(yàn)中成功測(cè)試，代表了HCM治療的重大進(jìn)展，為開發(fā)針對(duì)肥厚型心肌病分子底物的新藥開辟了新的視野。

關(guān)鍵詞肥厚型心肌病;Mavacamten;心肌肌動(dòng)蛋白；綜述

doi ：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.17.010

肥厚型心肌病（HCM）是一種由肌節(jié)基因致病性變異引起的遺傳性疾病。雖然HCM是最常見的遺傳性心肌病，但在藥物治療上有限，并且主要以控制左心室流出道阻塞引起的癥狀為目的。這些療法包括β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和二吡喃胺，且尚未被證明會(huì)影響該疾病的自然病史。近年來，通過對(duì)這種疾病的遺傳機(jī)制的了解不斷增加，促進(jìn)了針對(duì)阻塞性和非阻塞性表型的靶向的發(fā)展[1]。其中Mavacamten作為一種新型的靶向藥物引起了廣泛的關(guān)注和研究。在本綜述中，重點(diǎn)介紹了Mavacamten的定義、作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)；最后通過回顧已有的臨床試驗(yàn)和研究結(jié)果，以評(píng)估Mavacamten在臨床治療中的安全性和有效性。

1HCM的定義、病理生理機(jī)制

HCM是一種常見的常染色體顯性遺傳疾病。通常由破壞肌節(jié)功能并導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)肥厚和纖維化重塑的致病變異引起2。HCM可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良臨床結(jié)果，包括心律失常、心力衰竭和心源性猝死等[3]。HCM主要的顯性突變基因是 β -肌球蛋白重鏈（MYH7）和肌球蛋白結(jié)合蛋白C（MYBPC3），這些突變導(dǎo)致心肌肌球蛋白ATP酶（ATPase）活性增強(qiáng)，引起肌節(jié)張力增加，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞高動(dòng)力收縮和松弛受損。而且心臟成纖維細(xì)胞對(duì)來自心肌細(xì)胞的這些過度信號(hào)產(chǎn)生反應(yīng)，出現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生增加，進(jìn)一步導(dǎo)致HCM中心肌細(xì)胞的纖維化，肥大和肌絲紊亂[4]。

2 HCM的治療方式

在過去的幾十年中，針對(duì)HCM病人的侵入性和藥物治療選擇都在擴(kuò)大，有幾種侵人性療法，包括經(jīng)證實(shí)的療法，如酒精間隔消融和間隔肌切除術(shù)，以及新推廣的侵入性療法，例如MitraClip、射頻間隔消融和SESAME手術(shù)。

在藥物治療方面，非血管舒張性β受體阻滯劑仍然是治療的基石，如果對(duì)β受體阻滯劑不耐受，則非二氫吡啶鈣通道阻滯劑可能會(huì)導(dǎo)致癥狀改善。如果這些藥物在癥狀控制方面證明無效，可以加入二吡咯烷酮作為二線治療[5]。

3Mavacamten的定義、機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)

Mavacamten是一種新型的一流的口服活性心肌肌球蛋白ATP酶變構(gòu)抑制劑，可減少肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白跨橋的形成，從而降低心肌收縮力，改善心肌能量。其代表了阻塞性HCM藥物治療的范式轉(zhuǎn)變。該藥物在3期試驗(yàn)中成功測(cè)試，代表了HCM治療的重大進(jìn)展[7]。

肌肉收縮控制中的粗絲涉及肌球蛋白頭部的3種狀態(tài)：活躍、無序松弛和超松弛。過度的肌球蛋白-肌動(dòng)蛋白跨橋排列和放松狀態(tài)的失調(diào)是HCM的病理生理和機(jī)制特征，Mavacamten顯著降低了無序松弛，增加了超松弛狀態(tài)[8]，這意味著左室流出道（LVOT）阻塞的減少和心臟充盈壓力的改善[9]。Awinda等[10]研究表明，Mavacamten通過降低強(qiáng)跨橋結(jié)合降低等長(zhǎng)張力和收縮的 Ca²⁺ 敏感性，從而有助于更快的跨橋分離，這可以加速舒張期的心肌松弛。Kawas等[1]通過使用穩(wěn)態(tài)和穩(wěn)態(tài)動(dòng)力學(xué)分析來研究Mavacamten的作用機(jī)制，該研究得出結(jié)論，Mavacamten作用于肌球蛋白化學(xué)機(jī)械循環(huán)的多個(gè)階段。

Mavacamten表現(xiàn)出快速吸收，然后是足夠的分布和隨后的長(zhǎng)期消除階段。平均消除半衰期估計(jì)為 8d^[12] 。Mavacamten的口服生物利用度為 85% ，未發(fā)現(xiàn)與食物共同給藥的效果。Mavacamten的血漿蛋白結(jié)合率約為 97% 。Mavacamten主要由CYP2C19代謝，在較小程度上由CYP3A4代謝。超過 80% 的藥物通過腎臟排泄被消除，其余通過胃腸道被消除。體外Mavacamten代謝物譜包括I期和Ⅱ期介導(dǎo)的代謝跨物種，主要途徑包括芳香羥基化（M1）脂肪族羥基化（M2）；N-脫烷基化（M6）和M1代謝物（M4）的葡萄糖醛酸化，反應(yīng)表型分析顯示CYPs2C19和3A4/3A5占主導(dǎo)地位[13]

4Mavacamten的療效分析

EXPLORERHCM是一項(xiàng)針對(duì)具有阻塞性HCM癥狀的成年病人應(yīng)用Mavacamten的療效進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[14]。該試驗(yàn)采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的設(shè)計(jì)，在13個(gè)國(guó)家進(jìn)行。總共招募了251例有癥狀的阻塞性HCM病人。研究結(jié)果顯示，服用Mavacamten的病人相比安慰劑組，獲得積極臨床反應(yīng)的比例為36.6% 。在接受Mavacamten治療的病人中，峰值氧耗量從基線到第30周改善了 1.4mL/（kg?min） 。此外，接受Mavacamten治療的病人在治療30周時(shí)的堪薩斯城心肌病問卷（KCCQ）得分較高，并且HCM癥狀問卷調(diào)查顯示呼吸急促頻率和嚴(yán)重程度得分降低，表明Mavacamten緩解了這些癥狀。另外，觀察到接受Mavacamten治療病人的N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）顯著降低 80% 。總體而言，該研究表明，Mavacamten治療可改善癥狀狀態(tài)、LVOT梯度和生物標(biāo)志物水平，對(duì)臨床具有重要意義[15]

PIONEERHCM研究一項(xiàng)Ⅱ期開放標(biāo)簽研究，有癥狀阻塞性HCM病人的非隨機(jī)研究，研究表明，Mavacamten對(duì)LVOT梯度和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低的影響與藥物劑量成正比，Mavacamten的使用也與病人功能狀態(tài)的改善有關(guān)，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)平均降低0.9級(jí)（隊(duì)列A）和10級(jí)（隊(duì)列B）。KCCQ評(píng)分也顯示出改善，隊(duì)列A的平均得分從65.0分改善到14.4分，隊(duì)列B的平均得分從61.0分改善到16.0分，總之，PIONEERHCM研究顯示，入選的癥狀阻塞性HCM病人的LVOT梯度和臨床癥狀有很大改善，并為隨后的Ⅲ期試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)[16]。

VALORHCM研究是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期多中心研究，旨在評(píng)估Mavacamten在HCM病人中的療效。112名參與者被隨機(jī)分配到Mavacamten組和安慰劑組，結(jié)果顯示，接受Mavacamten治療的病人需要間隔復(fù)位治療的比例較低，NYHA分級(jí)改善程度優(yōu)于安慰劑組。Mavacamten組LVOT梯度（靜息和Valsalva）明顯低于安慰劑組。病人KCCQ-23評(píng)分得分較高，表明癥狀有所改善。不良事件方面，Mavacamten組未發(fā)生非持續(xù)性室性心動(dòng)過速，并且嚴(yán)重不良事件較少。總體而言，該研究支持Mavacamten作為治療HCM的有效和安全選擇，減少了復(fù)位治療需求，提供了癥狀改善和較低的不良事件風(fēng)險(xiǎn)。

到目前為正，阻塞性HCM的治療僅限于少數(shù)藥物，這些藥物尚未以最佳的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性進(jìn)行研究，并且在治療難治性癥狀中留下了相當(dāng)大比例的病人，因此需要侵入性間隔復(fù)位療法來緩解繼發(fā)于LVOT梗阻的癥狀。隨著針對(duì)許多HCM相關(guān)癥狀根本原因的新型肌球蛋白抑制劑Mavacamten的可用性，阻塞性HCM的藥物治療在臨床實(shí)踐中變得更加有效，Mavacamten將改變疾病的軌跡，有望成為阻塞性HCM病人首選的一線治療選擇。

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（本文編輯 鄒麗）