SIRT1在創傷性顱腦損傷中神經保護作用機制的研究進展

Research Progress on the Neuroprotective Mechanism of SIRT1 in Traumatic Brain Injury

1.ShanxiMdicalUniversityTaiaO0，haniChina;2.FirstHospitalofSaniMedicalUniversity，uan30ni

China

Corresponding Author ，E-mail： 29945188 @ qq.com

Keywordstraumatic braininjury;silentinformation regulator factor2-relatedenzyme1;deacetylation;reviews

創傷性顱腦損傷（traumaticbraininjury，TBI）是顱腦受到外部直接或間接暴力后引起大腦功能的損傷。TBI后的病理生理機制主要分為原發性損傷與繼發性損傷，原發性損傷多為直接導致的神經細胞損傷、血腦屏障破壞、腦血管破裂出血、腦組織受壓的缺血缺氧等，而后繼發復雜的級聯反應，包括嚴重腦水腫、神經炎癥、氧化應激、線粒體功能障礙、細胞凋亡、谷氨酸興奮性毒性等加重原發損傷，TBI的治療主要為控制原發性損傷的情況下積極預防改善繼發性損傷。近幾年的研究發現，沉默信息調節因子2相關酶（silentinformationregulatorfactor2-relatedenzyme，SiRT）1是預防TBI誘導的繼發性腦損傷的重要調節器。SIRT1可以通過調節線粒體功能、抗氧化應激、抗炎、調節自噬等作用在TBI中發揮神經保護作用，現就相關機制進行闡述，以期為TBI后繼發性損傷的防治提供新的思路。

1 SIRT1的概述

SIRTs是一類NAD依賴的脫乙酰酶，也稱Ⅲ類組蛋白去乙酰化酶（HDAC），在哺乳動物中包含7個SIRT家族成員，從SIRT1到SIRT7。SIRT1廣泛表達于肝臟、肌肉、脂肪、大腦等組織，通過去乙酰化酶活性發揮作用。在哺乳動物細胞中，SIRT1位于細胞核和細胞質中，在細胞核內，SIRT1通過促進蛋白脫乙酰化和調節DNA甲基化來調節轉錄過程[1]。在細胞質內，SIRT1參與調節各種細胞過程，如細胞凋亡、氧化應激、自噬、內質網應激和有絲分裂。越來越多的研究發現SIRT1在調節中樞系統穩態和維持正常腦功能所必需的各種分子信號通路中的重要性[2]。

2 SIRT1在TBI中的作用及相關機制

在中樞神經系統中SIRT1在神經元、小膠質細胞、星形膠質細胞、少突膠質細胞中均可表達，通過減少氧化應激損傷、神經炎癥，調節自噬、調節神經元凋亡及調節線粒體功能等方式發揮神經保護作用。相關研究表明，在TBI動物模型中，上調SIRT1表達或使用SIRT1激動劑可以減輕神經功能障礙，減輕重型TBI大鼠的創傷后腦梗死面積和減輕創傷后應激障礙[34]。相反，若給予SIRT1抑制劑則加重了TBI實驗動物的神經炎癥水平、腦水腫、神經元凋亡、神經功能障礙等[3。研究發現，許多藥物可以改善TBI后的繼發性損傷，例如蝦青素[5]、白藜蘆醇[6]、Omega-3多不飽和脂肪酸 （ω-3PUFA）^[7] 、虎杖苷[8]、右美托咪定[9等，其有一個共同的特性就是通過上調SIRT1后激活相關通路來發揮作用。此外，相關研究表明，在飲食限制發揮神經保護作用中，SIRT1在其中也起著重要的作用，飲食限制后可以提高TBI小鼠大腦皮層、海馬區的SIRT1表達[1]。總之，SIRT1表達增強可以改善TBI后的繼發性損傷，進而改善神經功能。現就目前研究的相關機制進行闡述。

2.1SIRT1與過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活物-1α（PGC-1α）

SIRT1/PGC-1α通路與能量代謝、線粒體功能調節有關，主要通過促進線粒體的生物發生在TBI后發揮神經保護功能。PGC-1α是線粒體生物發生、代謝和抗氧化防御的主要調節器，可以通過誘導內源性抗氧化酶清除自由基過度生成，減少神經元凋亡，提高神經元存活率[1-12]。TBI早期，PGC-1α多在神經元表達，先升高，后逐漸降低，而SIRT1可激活PGC-1α及其轉錄活性。Pang等[13研究發現，在TBI小鼠神經元內線粒體腫脹、線粒體嵴斷裂和線粒體膜完整性消失的情況下，SIRT1、PGC-1α的表達下調，通過體外使用SIRT1激動劑可以逆轉由20-羥基二十碳四烯酸誘導的SIRT1、PGC-1α下調，改善氧化應激和神經元凋亡。此外，在線粒體存在PGC-1α轉錄調控的直接靶點，解偶聯蛋白2（UCP2），主要參與減少活性氧（ROS）的生成和線粒體ROS的清除。SIRT1是一磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）激活的下游途徑之一，AMPK可以增加細胞內氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+/NADH）比值，激活 SIRT1。Huang等[14研究發現，外源性重組人生長激素釋放多肽可通過AMPK方式上調SIRT1，通過生長激素促分泌素受體-1α（GHSR-1α）/AMPK/Sirt1/PGC-1α/UCP2途徑發揮減少氧化應激和神經元凋亡中的作用。另外相關研究表明，激活SIRT1/PGC-1α途徑可以減輕谷氨酸誘導的興奮性毒性[15-16]。

2.2SIRT1與核因子-紅細胞生成素2相關因子2 （Nrf2）

SIRT1/Nrf-2與TBI后的氧化應激有關。Nrf2是一種保守的堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子，可誘導各種基因表達以對抗氧化應激或激活抗氧化反應，從而保護細胞免受各種刺激。正常生理情況下，Nrf2在氧化還原穩態和免疫反應中發揮重要作用。Nrf2對TBI具有神經保護作用[17-18]。SIRT1可以調節Nrf2的表達和活性，從而調節抗氧化酶的轉錄。相關研究也表明，SIRT1在許多疾病中發揮著激活Nrf2的作用[1921]。Zhang等[5在研究蝦青素改善TBI后繼發性損傷的作用機制時發現，蝦青素可以顯著增強過氧化物酶原 2（Prα2） 、Nrf2、SIRT1的表達，同時下調凋亡信號調節激酶1（ASK1）和p38的磷酸化，顯著減少TBI后氧化損傷、神經細胞調亡進而改善神經功能。相反，通過注射siRNA可以抑制Prx2逆轉蝦青素對創傷性腦損傷的有益作用。此外，Nrf2基因敲除可逆轉蝦青素對創傷性腦損傷的神經保護作用，而Nrf2基因敲除小鼠中Prx2的過度表達可減輕創傷性腦損傷后的繼發性腦損傷。EX527抑制SIRT1可顯著抑制蝦青素的神經保護作用，并抑制體內和體外的SIRT1/Nrf2/Prx2/ASK1/p38通路，由此可見蝦青素可以通過調節SIRT1/Nrf2/Prx2/ASK1/p38信號通路來保護機體免受TBI的侵襲。SIRT1可以調節Nrf2，Nrf2也能反饋調節SIRT1的表達和脫乙酰酶活性，也就是說Nrf2和SIRT1信號之間存在正反饋環[22]。此外，一些研究表明，SIRT1可以調節Nrf2去乙酰化水平以終止核Nrf2易位，SIRTI的過度表達可以通過抑制Nrf2誘導的抗氧化防御來干擾細胞氧化還原平衡[23]。這些研究表明SIRT1和Nrf2信號之間存在復雜的關系，需要進一步的研究。

2.3SIRT1與高遷移率族蛋白B1（HMGB1）/核因子κB（NF-κB ）

HMGB1/NF- Π_κB 通路與TBI后的炎癥反應有關。HMGB1是TBI后釋放的首批促炎因子之一，在神經炎癥中起始動作用。TBI后大鼠的神經元和小膠質細胞中、星形膠質細胞HMGB1的表達水平升高，HMGB1的核質易位和胞外分泌增加，可以激活下游的 NF-kB 調控 NF-κB 介導的炎癥過程，促進促炎因子的表達。SIRT1通過將HMGB1保持在去乙酰（非活性）狀態來抑制HMGB1轉錄和細胞外分泌。Chen等7研究發現，使用ω-3PUFA治療的TBI大鼠受損皮質中SIRT1蛋白水平升高，HMGB1的表達水平受到抑制，且其后續的研究中發現，HMGB1乙酰化使其與SIRT1分離，從而促進TBI后HMGB1的細胞外分泌。補充ω-3PUFA不僅增加了SIRT1表達和HMGB1去乙酰化，而且還誘導了兩者之間的直接相互作用。乙酰化HMGB1的下調促進了其與SIRT1復合物的形成，從而抑制HMGB1釋放并減輕TBI后的中樞炎癥反應，補充ω-3PUFA對炎癥反應和SIRT1HMGB1/NF -κB 軸激活的抑制作用被SIRT1抑制劑所逆轉。這些結果表明，ω-3PUFA可以上調SIRT1，抑制HMGB1/NF ?κB 通路發揮抗炎作用。

2.4 SIRT1與 NF-kB

NF-κB 與TBI后的炎癥反應有關。 NF-κB 家族調節炎癥過程中多個基因的表達。 NF-κB 家族有5個亞基：p65、p50、p52、c-Rel和RelB。 NF?κB 復合體p65/p50通常被定義為經典 NF?κB 通路。 NF?κB 復合體被NF-kB抑制蛋白（IkB）隔離在細胞質中，該通路一旦被激活，IkB蛋白被磷酸化激活并隨后降解，導致 NF-κB 復合體核移位，進而調控靶基因表達[24]。相關研究已經證實了SIRT1能夠使p65亞基的賴氨酸310脫乙酰化，影響其轉錄活性并降低其抗凋亡和促炎靶基因的表達[25]。SIRT1對p65的去乙酰化也有利于p65/p50復合體與IKB的結合，因此，SIRT1可以直接調節 NF?κB 介導炎癥過程的通路。TBI后大鼠大腦皮層的SIRT1表達上調，SIRT1激動劑分泌增加，隨著SIRT1水平明顯升高出現了 NF?κB 、白細胞介素（IL）6、腫瘤壞死因子（TNF） -α 的降低，顯著減輕了TBI大鼠的腦水腫和神經行為的損害。使用SIRT1抑制劑則會加重繼發性炎癥反應對神經元的損傷，SIRT1可以通過直接調節NF-B來減輕神經炎癥[3]。另外有研究表明，SIRT1激活可顯著降低M1表型小膠質細胞，促進小膠質細胞M2極化[26]。小膠質細胞極化和炎癥反應有關，在TBI模型中可以觀察到小膠質細胞M2到M1表型的動態變化。M1表型有利于促進炎癥細胞因子釋放，從而加劇神經損傷。而M2表型促進有助于神經修復的神經營養因子分泌，SIRT1可能通過抑制 NF-κB 通路激活來促進小膠質細胞M2的極化，進而減輕小膠質細胞介導的炎癥反應[27]。

2.5SIRT1與NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）炎性小體

NLRP3炎性小體是一種由NLRP3、凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）和半胱氨酸蛋白酶（Caspase）-1組成的炎癥小體復合物，是TBI后神經炎癥和神經行為障礙的主要驅動因素[28]。Zou等[29]在研究白藜蘆醇在TBI中調節NLRP3炎性小體的機制發現，白藜蘆醇可以抑制TBI大鼠大腦皮質中NLRP3和Caspase-1的激活，并減少炎性細胞因子和ROS的產生，同時也促進了SIRT1的激活。使用SIRT1抑制劑后，白藜蘆醇對NLRP3炎性小體和ROS的抑制作用被阻斷。白藜蘆醇可能通過激活SIRT1，減少ROS的生成和抑制NLRP3的激活來減輕炎癥反應和改善TBI。體外實驗也證明，SIRT1激動劑SRT1720可以增強神經元中SIRT1激活并抑制NLRP3炎性小體的激活，并且能抑制NLRP3炎性體介導的細胞凋亡[30]。但SIRT1調節NLRP3炎性小體的具體機制尚不清楚，一種可能的解釋是其涉及ROS的產生[31-32]。一項研究橙皮素在TBI神經保護作用機制的研究中發現，橙皮素可能通過上調AMPK/SIRT1/叉頭轉錄因子1（Foxo1）/NF -κB 通路使NLRP3炎性體失活并減輕炎癥[33]。

2.6 SIRT1與有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK相關通路

MAPK是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，參與許多細胞過程，包括應激反應、凋亡和細胞生存。MAPK細胞外調節蛋白激酶（ERK）、c-JunN末端激酶（JNK）和p38這3條通路參與了TBI后的損傷修復過程[34]。Yang等[5研究了SIRT1在通過TBI模型中的p38MAPK通路的神經保護作用，發現SIRT1可能是參與p38磷酸化啟動神經元線粒體損傷和凋亡的上游因子，并通過調節p38MAPK信號通路參與TBI后線粒體凋亡途徑。有研究也表明，虎杖苷可以通過SIRT1抑制p38磷酸化介導的線粒體凋亡途徑，減輕繼發性腦損傷，但SIRT1與p38MAPK之間的作用機制需要進一步的研究[36]。

2.7 SIRT1與自噬相關蛋白Beclin-1

Beclin-1與TBI后的自噬有關。自噬相關基因（ATG）在自噬中發揮著重要作用，其控制著自噬途徑中的主要步驟，如自噬膜的生長、自噬物質的識別以及自噬體與溶酶體的融合。Beclin-1是哺乳動物酵母蛋白ATG6的同源物。作為自噬調節的重要因子，Beclin-1可以誘導自噬前結構的形成，促進自噬空泡的生成，發揮多種生物效應，包括細胞代謝、調亡和自噬。Beclin-1的表達水平與其賴氨酸殘基的乙酰化有關，Beclin-1的乙酰化可以抑制自噬反應，而SIRT1在賴氨酸殘基430和437處對Beclin-1的脫乙酰化影響自噬體的成熟和隨后的生物效應[37-38]。這些發現表明，Beclin-1是SIRT1的一個脫乙酰化靶點。Chen等3研究表明， ω-3 多不飽和脂肪酸（α-3PUFA）通過調節SIRT1介導的Beclin-1脫乙酰化來減輕TBI大鼠的神經元凋亡。ω-3PUFA處理后的TBI大鼠NAD+/NADH和SIRT1活性顯著增加，Beclin-1脫乙酰化及其核輸出也增加了。此外，補充ω-3PUFA誘導的Beclin-1核輸出和自噬激活被SIRT1抑制劑sirtinol逆轉，表明ω-3PUFA增強自噬依賴于SIRT1活性，該項研究中也發現，增加TBI后SIRT1活性誘導了細胞質Beclin-1和B淋巴細胞瘤-2基因（BcI-2）之間的直接相互作用，進而增強自噬抑制神經元凋亡，發揮神經保護作用。

3小結

TBI的治療主要以預防改善繼發性損傷為主，SIRT1在TBI后發揮著神經保護作用，并且受到越來越多的關注。目前已發現SIRT1可以通過影響PGC-1α、Nrf-2、HMGB1/NF- ?κB 通路、 NF-κB NLRP3炎性小體、MAPK相關通路、Beclin-1在TBI后發揮神經保護功能，許多藥物也可以通過上述機制在TBI實驗動物中發揮作用，SIRT1可能是TBI的一個治療靶點，盡管目前針對SIRT1在TBI中的研究仍處于實驗階段，但隨著SIRT1在TBI的作用及其確切作用機制的不斷深入研究，相信可以取得更多突破性進展，為防治TBI后的繼發性損傷提供新的線索。

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