益氣強心湯治療慢性心力衰竭氣虛血瘀證的 臨床療效

TheClinicalEficacyYiqi QiangxinDecoctioninTreatingChronic artFailurewithQiDeficiencyandBloodStasisSyndrome

1.Hua'anHospitalChineseMedicine，Huaian223001，Jiangsu，China；2.HuaianSecondPeople'sHospital，Hua'an22301

Corresponding AuthorLIU Yayang，E-mail： yayangliu@ qq.com

Keywordschronicheartfalure;Qideficiencyandbloodstasissyndrome；Qibloodwatertheory;YiqiQiangxinDecoction；cardiacfunction

心力衰竭具有發病率高、死亡率高、病人生活質量差及治療成本高等特點。在全球有至少6400多萬例病人為心力衰竭所困擾。因此，減輕心力衰竭帶來的社會和經濟負擔已成為全球公共衛生需要解決的主要問題。雖然近年來治療心力衰竭的策略在不斷改進，但是心力衰竭仍然是65歲以上病人住院的主要原因，也是病人死亡的主要原因[1]。慢性心力衰竭（CHF）是由多種因素引起的心臟結構和/或功能的異常改變所引起的一系列復雜的臨床綜合征。當心臟無法泵出足夠的血液來滿足組織的代謝需求時，會導致心室收縮和/或舒張功能受損[23]。目前，心力衰竭的常規治療方法可能會導致嚴重的副作用，包括電解質紊亂，體液消耗，低血壓等。中醫被作為一種替代治療策略可用于治療CHF，其成本較低，副作用更少。目前，中醫藥從多靶點有效治療心力衰竭正成為現代醫學防治疾病研究的新趨勢。益氣強心湯是江蘇省名中醫汪再舫主任基于氣血水理論治療CHF的經驗方，是淮安市中醫院心血管科治療心力衰竭的協定方之一，在臨床應用多年。本研究旨在觀察益氣強心湯治療CHF氣虛血瘀證的臨床療效。

1資料與方法

1.1 臨床資料

選取2022年1月—2023年6月淮安市中醫院、淮安市第二人民醫院心內科住院和門診就診的85例CHF（氣虛血瘀證）病人作為研究對象，按照隨機數字表分為對照組（43例）和治療組（42例）。治療組中，男29例，女13例；年齡 （70.86±14.50 歲；冠心病21例，高血壓病8例，糖尿病4例，肺源性心臟病10例，慢性阻塞性肺疾病13例，心肌病12例，風濕性心臟病2例，心律失常5例；紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級Ⅱ級28例，Ⅲ級15例。對照組中，男28例，女15例；年齡（65.79±15.43）歲；冠心病18例，高血壓病7例，糖尿病5例，肺源性心臟病8例，慢性阻塞性肺疾病12例，心肌病13例，風濕性心臟病3例，心律失常8例；NYHA分級Ⅱ級27例，IⅢ級15例。兩組病人性別、年齡及并發癥等一般資料比較差異無統計學意義（ Pgt; 0.05），具有可比性。本研究獲得淮安市中醫院倫理委員會批準（No.K2021-19），所有受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入標準

CHF的診斷標準參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[4]中的相關診斷標準，病人年齡 50～80 歲，處于臨床心力衰竭期（C期），NYHA心功能分級Ⅱ級或Ⅲ級。包括：有心力衰竭的主要癥狀、體征，如下肢甚至全身水腫、體重明顯增加；左室射血分數（LVEF） lt; 40% ，伴左心室和（或）全心明顯擴大；腦鈉肽/N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平顯著升高；可發現和證實導致心力衰竭的基礎心血管疾病。

中醫辨證診斷參照《慢性心力衰竭中醫診療專家共識》5]氣虛血瘀證的相關診斷標準。主癥：氣短/喘息、乏力、心悸；次癥：倦怠懶言，活動易勞累，自汗，語聲低微，面色/口唇紫暗；舌脈：舌質紫暗（或有斑、瘀點或舌下脈絡遷曲青紫），舌體不胖不瘦，苔白，脈沉、細或虛無力。具備主癥2項，次癥2項，結合舌脈，即可診斷。兼證，痰飲證：咳嗽/咯痰、胸滿/腹脹、面浮/肢腫、小便不利。舌脈：舌苔潤滑，或膩，或有滑脈，具有兼證1項，結合舌脈，即可診斷。主癥計2分，次癥、舌脈與兼證各計1分。

1.3 排除標準

NYHA心功能分級I、Ⅳ級、急性冠脈綜合征、急性腦血管病、慢性阻塞性肺疾病、呼吸衰竭、感染性疾病、嚴重肝腎功能不全、免疫系統疾病、甲狀腺功能亢進癥、腫瘤及服用非甾體類抗炎藥和類固醇激素者；不能全程隨訪者。

1.4退出標準

未按規定服藥無法判定療效；資料不全無法判定療效、安全性；嚴重不良反應、并發癥，特殊生理變化等難以繼續治療；使用影響療效的藥物。

1.5 治療方法

對照組給予西醫常規療法，包括吸氧、休息、限制鈉鹽，應用利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensinconvertingenzyme inhibitors，ACEl）、血管緊張素受體抑制劑（angiotensinreceptorblocker，ARB）、β受體阻滯劑等藥物，各類藥物使用到病人最大耐受劑量。治療組則在對照組基礎上加用益氣強心湯（黃芪、生曬參、炒白術、桂枝、葶藶子、豬苓、茯苓、澤蘭、澤瀉、益母草），每劑中藥濃煎至 100mL ，每日1劑，分早晚飯后各服用 50mL ，治療8周。

1.6 觀察指標

1.6.1一般指標

治療前后記錄病人體重、體質指數（BMI）、心率、血壓、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）尿素氮、肌酐等一般指標。

1.6.2 心功能指標

1）于治療前后進行心臟彩超檢查，記錄LVEF、左心室舒張末期內徑（LVEDD）。2）運用酶聯免疫吸附測定法（ELISA）法測定NT-proBNP水平。3）應用Lee氏心衰計分系統，對治療前后病人進行心力衰竭計分統計。4）治療前后進行 6min 步行試驗（6-minutewalktest，6MWT測試，讓病人在平直走廊里盡可能快的行走，測定 6min 的步行距離。5）采用明尼蘇達州心功能不全生命質量量表（MLHFQ）評估病人的生活質量。1.6.3JC-1熒光染色測定淋巴細胞的線粒體膜電位水平

1.6.3.1人外周淋巴細胞的分離

采集新鮮抗凝全血 2mL ，加入等體積磷酸緩沖鹽溶液（PBS）稀釋，即得到 4mL 稀釋的全血；吸取人外周血淋巴細胞分離液 6mL 加入 15mL 無菌離心管中；將離心管傾斜45，將 4mL 稀釋后的血液沿管壁緩慢加入離心管中，使血液平鋪在人外周血淋巴細胞分離液上層；使用水平轉頭離心機離心，將離心管置于水平轉頭適配器中，室溫條件下 800×g 離心 25min ；離心后，吸除最上層血漿層，小心吸取白膜層（淋巴細胞層）到新的無菌離心管；用 8mL PBS緩沖液洗滌后，100×g 離心 10min ，棄上清；再次用8mLPBS緩沖液洗滌后， 100×g 離心 10min ，棄上清后，在顯微鏡下可見滿視野均為淋巴細胞，即完成人外周淋巴細胞分離。

1.6.3.2線粒體膜電位的測定

采用賽維爾JC-1線粒體膜電位檢測試劑盒（G1515100T），首先進行JC-1染色工作液以及JC-1染色緩沖液配制：1）取 2μL JC-1溶液（ 500×） 與 900μL JC-1稀釋液充分混勻，然后再加入 100μL JC-1染色緩沖液（ 10×） ，旋渦振蕩混勻，配制成JC-1染色工作液備用（注意按順序配制此溶液）；2）取適量JC-1染色緩沖液（ 10×： 用去離子水稀釋配制成 1×10^-1 染色緩沖液備用（后續步驟如無特殊說明，洗滌等步驟均使用1×JC-1 染色緩沖液）。其次，進行懸浮細胞染色：1）取 1×10⁵-6×10⁵ 細胞， 1000×9 離心 3～5min 去除原有培養基，加入JC-1染色緩沖液洗滌1次后，再離心去除JC-1染色緩沖液，用 500μL 細胞培養基重懸（可含血清和酚紅）;2）加入 500μL JC-1染色工作液，避光于 CO₂ 培養箱中孵育 15～30min （一般情況20min即可，也可視情況調整孵化時間）；3）孵育結束后，依舊按常規懸浮細胞的處理方及洗滌；4）用流式細胞儀對淋巴細胞線粒體膜電位進行分析。

1.6.4再入院率及死亡率

在兩組病人經過8周治療后，對病人治療情況進行隨訪，隨訪病人在6個月內的再入院和死亡情況。

1.7療效評定標準

1依據NYHA心功能分級進行心功能評價，顯效：心力衰竭基本控制或心功能改善2級以上者；有效：心功能改善1級但不及2級者；無效：心功能無改善或病情加重或死亡者。2）參照2014年《慢性心力衰竭中醫診療專家共識》氣虛血瘀證中醫證候積分，主癥證候各計2分，次癥及兼證各證候各計1分，舌脈各計1分。

1.8 安全性評價

于治療前、治療8周后檢測血尿便常規及肝、腎功能，記錄胃腸道等不良反應。如癥狀嚴重或出現不良反應需立即停藥，電話通知其心血管病科門診就診，并采取相應處理措施，同時退出臨床觀察。

1.9 統計學處理

采用SPSS20.0軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差 表示，采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。定性資料以例數、百分比 （%） 表示，采用 χ² 檢驗。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組一般指標比較

治療后，兩組心率均較治療前降低，且治療組降低更明顯（ ??lt;0.05? ；治療后，治療組收縮壓較對照組低（ Plt;0.05 ）。詳見表1。

表1兩組一般指標比較

注：與同組治療前比較， ① Plt;0.05 。

2.2 兩組臨床有效率比較

治療組臨床總有效率高于對照組，但差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）。詳見表2。

2.3 兩組中醫證候積分比較

治療后，治療組中醫證候積分低于對照組，差異有統計學意義（ Plt;0.01 ）。詳見表3。

表2兩組臨床有效率比較

注：兩組總有效率比較， χ²=0.501 P=0.479 。

表3兩組中醫證候積分比較（x士s） 單位：分

2.4 兩組心功能指標比較

治療后，治療組LVEF、6MWT高于對照組，LVEDD、NT-proBNP、Lee氏心衰計分、MLHFQ評分低于對照組，差異均有統計學意義（ ?Plt;0.05 。詳見表4。

表4兩組心功能指標比較（x士s）

2.5兩組人外周血淋巴細胞線粒體膜電位水平比較

JC-1染色后會根據線粒體膜電位的高低發出不同熒光，在線粒體膜電位較高的情況下，線粒體膜電位發出藍色熒光；當線粒體膜電位偏低時，發出紅色熒光。治療后，兩組外周血淋巴細胞膜電位檢測通過流式細胞儀檢驗分析，結果顯示，治療組線粒體膜電位較對照組明顯右移（ Plt;0.05. 。詳見圖1、圖2。

圖1兩組線粒體膜電位水平圖（紅色表示對照組，藍色表示治療組）

圖2 兩組淋巴細胞計數比較

2.6治療后病人再入院率及死亡率

隨訪6個月內，對照組43例病人中再住院15例，再住院率為 34.88% ；治療組42例病人中再住院8例，再住院率為 19.05% 。兩組均無死亡病例。

3討論

隨著對心力衰竭治療藥物的研究和開發，心力衰竭的治療方案較前有所優化，但心力衰竭病人5年后的總生存率至今仍僅為 46%^[6] 。《2018年中國心血管病報告摘要》指出，我國CHF病人有450萬人，CHF住院病人的30d死亡率為 4.1%^（7] 。CHF已被確定為發病和死亡的主要原因之一，對 1%～2% 的成年人構成危害，并且往往會影響年輕人[8]。目前，研究中藥復方治療心力衰竭的潛在機制是預防和治療CHF的熱點[9]。

研究表明，CHF病人近30年常見的原發病依次為是冠心病、高血壓、風濕性心臟病。但近年來風濕性心臟病的占比有所下降，擴張型心肌病的占比有所上升。CHF病人中氣陰兩虛證多分布在心功能Ⅱ級病人中，氣虛血瘀證、心腎陽虛證、痰飲阻肺證多分布在心功能Ⅲ級病人中，陽虛水泛證、陰竭陽脫證多分布在心功能Ⅳ級病人中。CHF病人的病位要素均以心、肺、腎為前3位，病性要素中，氣虛、陰虛、陽虛、血瘀、痰濁、水飲較為常見。隨時間變化，陽虛占比下降明顯，痰濁、水飲占比略有上升]。

氣血水理論起源于戰國和漢代，在金元時期得到了發展，明代更為豐富，到了清代迎來了鼎盛，氣血水理論是一個逐漸完善的過程，并逐步形成后來的氣血水辨證學說。心力衰竭此病名在古籍醫書僅有對其癥狀的簡單描述。《血證論》中認為人是陰陽統一的整體，認為陰陽即為水火，水能化氣，火能化血，氣與血相互滋生，陰陽互根互用。江蘇省名中醫汪再舫主任從醫五十余年，經過多年臨床實踐，根據“氣血水\"理論，其認為心力衰竭的病理性質為本虛標實。本虛以氣虛、陽虛為主，標實以痰濕較為多見。病機演變從心氣不足繼而發展到氣虛及陰、氣虛損陽，甚者陽虛欲脫。益氣強心湯是江蘇省名中醫汪再舫主任治療慢性心力衰竭的經驗方，強調中醫治療心力衰竭要處理好氣、血、水的關系，提出強心不在補，而要做到氣旺、血運、水行。益氣強心湯由黃芪、生曬參、炒白術、桂枝、葶藶子、豬苓、茯苓、澤蘭、澤瀉、益母草等組成，具有益氣溫陽，活血利水的作用\"。本研究團隊通過對益氣強心湯干預心肌梗死后慢性心力衰竭氣虛血瘀證病人的心肌能量消耗水平（MEE）的測定，發現益氣強心湯能減少CHF病人的心肌能量消耗水平[12]。中醫學基于“線粒體\"在CHF進程中對心肌能量代謝的影響，并通過探討氣與線粒體的關系和醫家在CHF中對氣的運用，得出“益氣\"可提高線粒體心肌能量代謝水平來治療心力衰竭的結論[13]。線粒體不僅為心肌的舒縮提供能量，而且為心肌細胞保持正常的活性提供物質保障[14]；線粒體的損傷在心力衰竭的發病及進展中具有重要的作用[15]。當細胞受到氧化應激刺激以后，出現大量活性氧（ROS），由于ROS的過量積累從而改變了線粒體通透性，導致線粒體功能下降，進而出現細胞凋亡及能量代謝異常。所以，基質金屬蛋白酶（MMP）的下降是線粒體功能損傷的重要標志。Song等[1研究發現，CHF病人的外周淋巴細胞線粒體MMP降低明顯，與ROS的水平和心功能分級具有明顯的相關性。基于以上研究，本團隊擬從臨床療效評價角度以評價益氣強心湯的臨床療效，并對益氣強心湯干預后線粒體膜電位變化探究對心肌能量代謝的作用。

本研究結果顯示，治療組能改善CHF氣虛血瘀證病人的中醫證候積分，使LVEF升高、LVEDD減小，NT-proBNP、Lee氏心衰計分、6MWT、MLHFQ均較對照組明顯改善，反映了益氣強心湯在改善心功能、減緩心室重構以及提高生活質量方面具有更為積極的作用。與應用益氣強心湯對壓力負荷心力衰竭大鼠心室重構的影響得出的結論相一致[17]。在本研究中，對CHF病人的一般指標進行了記錄，如心率、血壓、ALT、AST、尿素氮、肌酐等，結果提示治療后慢性心力衰竭病人的心率有所下降；收縮壓略有下降，但舒張壓變化不明顯；肝功能無明顯變化；腎功能趨于改善，表明了益氣強心湯在臨床應用中是安全的。

目前，研究中醫藥防治心力衰竭的主要途徑之一就是調控線粒體的氧化應激。中醫治療心力衰竭的常用方藥以益氣溫陽藥較為常見，通過對阿霉素誘導的心力衰竭大鼠給予中藥附子、黃芪和葶藶子后，發現中藥干預后心力衰竭大鼠血清中的超氧化物歧化酶（SOD）活性增加，丙二醛（MDA）水平下降，提示益氣溫陽藥的作用機制可能與抑制CHF大鼠心肌線粒體氧化應激損傷有關[18]。另外，研究發現紅參[19]和苓桂術甘湯2也具有抑制心肌細胞線粒體氧化應激引起的損傷，改善心功能的作用。為了驗證氣血水理論指導下的益氣強心湯對線粒體功能的影響，本研究檢測了病人淋巴細胞的線粒體膜電位水平，在檢測中把非射血分數下降的心力衰竭病人設為空白對照組，從流式細胞儀檢測的結果可以看出，治療組線粒體膜電位面積較對照組增加，膜電位較對照組明顯右移，表明慢性心力衰竭病人經益氣強心湯干預后線粒體功能較對照組損傷較輕，揭示了益氣強心湯能治療心力衰竭的潛在機制可能與減輕線粒體功能損傷有關，推測益氣強心湯通過調節線粒體功能，從而促進了線粒體為心肌收縮與舒張功能提供了更多能量，但由于臨床研究的局限，該假說也有待在今后的基礎研究中進一步驗證。

綜上所述，益氣強心湯不僅能改善中醫證候積分，改善病人氣喘、心悸等癥狀，同時能減少住院次數、降低死亡率。益氣強心湯在臨床應用多年，通過此次臨床研究及結合既往的臨床觀察，進一步證實了其改善心功能、心室重構，提高生活質量的有效性和安全性，也為更深層次研究該方的有效成分、作用靶點和分子機制等提供了更為充分的循證學依據。

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