芪參益氣滴丸對冠心病急性心肌缺血病人心肌細胞鐵死亡的調節機制

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TheRegulatoryMechanismofQishenYiqiDroppingPlsonMyocardialFeroptosisinPatientswithAcuteMyocardialschemia

LI Jingzhuo，WANG Pei，ZHAI Meng'en

Shaanxi Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Xi'an 71oooo，Shaanxi，China

Corresponding Author WANG Pei，E-mail： 542520219@ qq.com

Keywordscoronary heart disease;acute myocardial ischemia; Qishen Yiqi Dropping Pils;ferroptosis

冠心病（CHD）是誘發急性心肌缺血最常見、最主要的病因。CHD急性心肌缺血是由于心臟血流灌注量以及供氧量減少，導致心肌能量代謝異常，心臟不能正常工作的一種病理狀態，多表現為陣發性胸悶、胸痛，并伴有乏力、心悸、氣喘等癥狀。有研究表明，心肌細胞鐵死亡參與了心肌缺血再灌注損傷的發生發展，抑制鐵死亡相關蛋白表達，有助于減輕心肌病理性損傷2]。擴血管、利尿、強心等西醫基礎治療雖然對胸痛、胸悶等癥狀具有一定的緩解作用，但不能有效抑制心肌細胞鐵死亡。CHD急性心肌缺血屬于中醫“心悸”“胸痹\"等范疇，中醫認為心臟脈絡瘀滯，氣血不足，鼓動無力，心失濡養而引發胸痹、心痛等癥狀，氣虛血淤是基本病機，治療應遵循益氣活血、化瘀通絡的原則。芪參益氣滴丸的主要成分是丹參、黃芪、降香、三七等，具有益氣通脈、活血止痛的作用[3]。基于此，本研究探究芪參益氣滴丸對急性心肌缺血病人心肌細胞鐵死亡的調節機制。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2021年10月—2023年10月于我院就診的CHD急性心肌缺血病人120例作為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組和基礎組，每組60例。觀察組，男33例，女27例；年齡 44～68（56.52±5.04） 歲；CHD病程 4～12（8.52±1.06） 年；美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級I級22例，Ⅱ級38例；體質指數（BMI） 19-25（22.16±0.54）kg/m² 。基礎組，男31例，女29例；年齡 47～66（56.68±5.11） 歲；CHD病程在 5～ 11 （8.49±1.09 年；NYHA心功能分級I級26例，Ⅱ級34例； 8M120～25（22.19±0.51）kg/m² 。兩組性別、年齡、CHD病程、NYHA心功能分級、BMI等基線資料比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05） 。本研究獲得中醫醫院倫理委員會審批[No.（2022）倫審意見第（40號）]。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

符合《實用內科學》4中CHD及急性心肌缺血的診斷標準，均經CT冠狀動脈血管造影等檢查確診為CHD，心電圖檢查提示，病人心臟存在缺血性改變，即ST段下移 0.05mm ，T波倒置或低平。

1.2.2 中醫診斷標準

符合《中醫診斷學》5中氣虛血瘀證的診斷標準，主癥：心悸氣短，頸部青筋暴起，胸脅作痛，脅下痞塊，下肢水腫；次癥：面色晦暗，唇甲青紫；舌質有瘀點、斑或紫暗，脈澀或結代。主癥 +≥2 項次癥 + 舌脈象，即可確診。

1.3納入與排除標準

1.3.1 納人標準

年齡 345 歲，性別不限；NYHA心功能分級I級或Ⅱ級；腎、肝等臟器功能無異常；視聽、溝通能力正常，依從性良好；既往無心臟手術史。

1.3.2 排除標準

由于重度神經官能癥、圍絕經期綜合征、頸椎病等因素引發的急性心肌缺血者；存在藥物依賴史、藥物濫用史、酒精成癮史者；合并重度心律失常等疾病者；合并甲狀腺功能亢進等內分泌系統疾病者；血糖、血壓難以控制者；對藥物無法耐受或體質易過敏者；合并免疫缺陷性疾病者；左室射血分數 者；合并惡性腫瘤者；存在活動性出血或出血傾向者。

1.4 治療方法

1.4.1 基礎組

基礎組給予擴張血管、利尿、強心等基礎西醫治療，擴血管藥物可選擇小劑量阿司匹林、單硝酸異山梨酯；利尿劑可選擇螺內酯、氫氯噻片；強心劑可選擇西地蘭、地高辛，同時控制飲食，忌食高脂肪食物，防寒保暖，每日進行適當運動鍛煉，避免濃茶煙酒、辛辣刺激食物，連續治療12周。

1.4.2 觀察組

觀察組在基礎組治療基礎上給予芪參益氣滴丸（由丹參、黃芪、降香、三七組成，天士力醫藥集團股份有限公司生產，國藥準字Z20030139）治療，每次 _{0.5 9} 每日3次，連續治療12周。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效

參考《中醫病證診斷療效標準》中以中醫證候積分減分率對臨床療效進行評價，減分率 （治療前積分一治療后積分）/治療前積分 ×100% ，減分率 270% ，胸悶、胸痛等癥狀消失為顯效;減分率 70%～lt;30% ，胸悶、胸痛等癥狀顯著好轉為有效；減分率 1‰ ，胸悶、胸痛等癥狀無改善為無效。

1.5.2 QT間期參數

采用24h動態心電圖監測病人心肌缺血期、缺血緩解期治療前后QT離散度（QTd）、最短QT間期（ QT_min ）最長QT間期 QT_max） ，最終記錄值是連續測量3次的均值。

1.5.3心肌細胞焦亡、鐵死亡指標

采集空腹靜脈血 5mL ，離心 10min ，離心速率2500r/min ，離心半徑 10cm ，提取血清總蛋白，采用蛋白免疫印跡法（WesternBlot）檢測半胱氨酸蛋白酶1（Caspase-1）蛋白、半胱氨酸蛋白酶4（Caspase-4）蛋白，內標為 β -actin；采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清鐵調素，試劑盒均購自上海康朗生物科技有限公司。

1.5.4 血清炎性因子

采集空腹靜脈血 5mL ，離心 15min ，離心速率3000r/min ，離心半徑 10cm ，將分離后的上層清液保存于一 80^°C 環境，以ELISA法檢測腫瘤壞死因子 -α （TNF- ）、C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL6），試劑盒均購自上海恒遠生物科技有限公司。

1.5.5 血流動力學指標

采用CA510東亞Sysmex全自動凝血儀檢測血漿 比黏度、全血黏度低切值、全血黏度高切值。

1.6 統計學處理

采用SPSS26.0軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料以均數士標準差 表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。定性資料以例數、百分比 （%） 表示，采用 x² 檢驗，若理論頻數 lt;1 時采用Fish確切概率法；等級資料采用秩和檢驗。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床總有效率（ 96.67% 較基礎組 （ 81.67% 高，差異有統計學意義（ Plt;0.05 。詳 見表1。

表1兩組臨床療效比較 單位：例 （%）

注：兩組臨床總有效率比較， χ²=6.988 ， _P=0.008 。

2.2 兩組QT間期參數比較

治療前，兩組心肌缺血期、缺血緩解期QTd、QT_min ） QT_max 比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 。治療后，兩組心肌缺血期、缺血緩解期QTd均較治療前降低（ Plt;0.05 ，心肌缺血期、缺血緩解期 QT_min 均較治療前增高（ Plt;0.05） ， QT_max 與治療前比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 。治療后，觀察組心肌缺血期、缺血緩解期QTd較基礎組更低（ Plt;0.05） ，心肌缺血期、缺血緩解期 QT_min 均較基礎組更高（ Plt;0.05 ）， QT_max 與基礎組比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）。詳見表2。

表2兩組不同時期QT間期參數比較

單位：ms

注：與同組治療前比較， ① 1lt;0.05 。

2.3兩組心肌細胞焦亡、鐵死亡指標比較

治療前，兩組Caspase-1蛋白、Caspase-4蛋白、鐵調素比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 。治療后，兩組Caspase-1蛋白、Caspase-4蛋白、鐵調素均較治療前降低，且觀察組Caspase-1蛋白、Caspase-4蛋白、鐵調素均較基礎組更低（ Plt;0.05 。詳見表3。

表3兩組心肌細胞焦亡、鐵死亡指標比較

注：與同組治療前比較， ① Plt;0.05 。

2.4兩組血清炎性因子水平比較

治療前，兩組血清TNF- ?α 、CRP、IL6水平比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）。治療后，兩組血清TNF -a 、CRP、IL-6水平均較治療前降低，且觀察組血清TNF -α CRP、IL6水平均較基礎組更低（ Plt;0.05 。詳見表4。

表4兩組血清炎性因子水平比較

注：與同組治療前比較， ① Plt;0.05 。

2.5 兩組血流動力學指標比較

治療前，兩組血漿比黏度、全血黏度低切值、全血 黏度高切值比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 。治療后，兩組血漿比黏度、全血黏度低切值、全血黏度高切 值均較治療前降低，且觀察組血漿比黏度、全血黏度低 切值、全血黏度高切值均較基礎組更低（ Plt;0.05 ）。詳見表5。

單位： mPa?s

表5兩組血流動力學指標比較

注：與同組治療前比較， ① Plt;0.05 。

3討論

急性心肌缺血多見于CHD病人，多在精神緊張或勞累過度后出現心前區或胸骨后疼痛、胸悶等癥狀[7]。CHD在動脈粥樣硬化的基礎上會出現心肌需氧、供氧失衡，導致心肌細胞發生缺氧、缺血性改變，極易引發惡性室性心律失常、心肌梗死等不良事件，甚至造成猝死，對病人生命安全構成一定威脅[8。現代醫學治療CHD心肌缺血多為藥物、手術治療，手術治療并發癥發生率及風險較高，病人不易接受，西藥治療雖然對病人病情具有一定的緩解作用，但整體療效不甚滿意。近年來，隨著中醫學的發展、進步，中醫學在CHD急性心肌缺血治療中的優勢凸顯，具有療效顯著、穩固等優點。

中醫認為CHD急性心肌缺血雖然病變部位在心，但涉及肝、脾、腎、肺等多個臟腑，血瘀與氣虛相互為用，互為因果，氣虛會引起血瘀，血瘀則會造成氣虛，氣虛血瘀導致氣血精液輸布失常，心脈失養、阻，不通則痛，從而出現胸痛等癥狀。《證治準繩》中提到“有病久氣血虛損，及素作贏之人患心痛者，皆虛痛也”。認為長久氣血不足，會引發血瘀，導致心失濡養，出現胸悶、胸痛等癥，應以“益氣活血”為治則。本研究結果顯示，觀察組臨床總有效率（ 96.67% 較基礎組 81.67% ）更高，觀察組治療后心肌缺血期、缺血緩解期QTd均較基礎組更低，觀察組治療后心肌缺血期、缺血緩解期QT_min 均較基礎組更高，觀察組治療后 QT_max 與基礎組比較無差異。提示芪參益氣滴丸可提高CHD急性心肌缺血治療效率，縮短QT間期。分析如下，心電圖QT離散度越長，意味著心肌不應期離散度延長，心肌易損期容易出現室性異位激動，形成折返，增加室性心動過速、心室顫動等不良事件發生率[9-10]。故縮短QT間期，對于改善心肌缺血具有重要意義。芪參益氣滴丸中黃芪為君藥具有補益心氣、益氣扶正作用，氣旺則推動血液、津液運行，且祛瘀不傷正[1-2]。三七、丹參為臣藥，具有活血祛癡作用，配伍黃芪，可益氣化，起到疏通脈道的作用。降香為佐藥，具有行氣止痛、溫通行滯功效，諸藥配伍，協同作用，標本兼顧，攻補兼施，補而不壅，滋而不滯，共奏益氣、活血、通脈功效，促使氣血運行復常，心氣旺盛，諸癥消退。本研究中，觀察組治療后QT間期明顯縮短，可能與芪參益氣滴丸促使心肌細胞產生興奮效應，縮短心臟復極化時間等因素有關。

Caspase-1蛋白參與經典型的細胞凋亡，Caspase-4蛋白參與非經典型的細胞凋亡，心肌細胞鐵死亡參與了心血管疾病的發生、發展，可增加鐵轉運蛋白降解以及膽固醇輸出，同時會刺激心肌細胞產生炎癥反應，加重原發病[13-14]。本研究顯示，觀察組治療后Caspase-1蛋白、Caspase-4蛋白、鐵調素均較基礎組更低。提示芪參益氣滴丸可抑制心肌細胞鐵死亡。現代藥理研究表明，黃芪中的黃芪甲苷對鐵死亡途徑具有調控作用，可抑制細胞鐵死亡，起到保護細胞的作用。丹參中含有丹參酮等成分，具有調控鐵死亡相關蛋白的作用[]。有研究表明，三七總皂苷可抑制鐵死亡及TNF- ?α 等促炎因子釋放，在調控炎癥反應及鐵死亡方面效果顯著[]。本研究顯示，觀察組治療后血清TNF- ?α 、CRP、IL6水平均較基礎組更低。提示芪參益氣滴丸可減輕CHD急性心肌缺血病人炎癥反應。黃芪甲苷具有抑制線粒體過度自噬、減輕炎癥反應以及心肌缺血再灌注損傷等作用。丹參通過核因子E2相關因子2（Nrf2）和Tol樣受體4（TLR4）信號通路可抑制炎性因子釋放，減輕心肌細胞受損程度，抑制心肌細胞凋亡[19]。陶詩怡等[20]研究表明，三七可通過腫瘤壞死因子（TNF）、磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B（PI3K-AKT）信號通路發揮抗炎、抗氧化應激、抗凋亡、免疫調節等作用。本研究顯示，觀察組治療后血槳比黏度、全血黏度低切值、全血黏度高切值均較基礎組更低。提示芪參益氣滴丸可改善CHD急性心肌缺血病人血流動力學，究其原因，考慮與芪參益氣滴丸中諸藥配伍，發揮抗自由基損傷、加強心肌收縮、抗血栓形成、擴張血管、降低血管阻力、降低心肌消耗能量、增加冠狀動脈血流量、抑制血小板聚集等作用有關。

綜上所述，CHD急性心肌缺血病人在西醫基礎上應用芪參益氣滴丸治療，可有效縮短QT間期，提高治療效率，降低Caspase-1蛋白、Caspase-4蛋白、鐵調素表達量，抑制心肌細胞鐵死亡，減輕炎癥反應，改善血流動力學。

參考文獻：

[1]蔡貞浩，戴國華，張嘉慎，等.芪參益氣滴丸治療慢性心力衰竭患者終點事件發生情況的隊列研究[J].西部中醫藥，2022，35（12）：118-121.

[2]何濤，劉建和，楊耀閭，等.柴胡三參膠囊對心肌缺血再灌注損傷大鼠心臟的保護作用及鐵死亡機制研究[J].湖南中醫藥大學學報，2023，43（2）：218-224.

[3]王璨，王保和，谷旭放，等.芪參益氣滴丸改善急性心肌梗死后左心室功能的系統評價[J].天津中醫藥大學學報，2023，42（1）：63-70.

[4]上海醫科大學《實用內科學》編輯委員會.實用內科學[M].9版.北京：人民衛生出版社，1994：968-973.

[5]鉏桂祥，鐘祥華.中醫診斷學[M].上海：上海科學技術出版社，2009：142-166.

[6]國家中醫藥管理局.中醫病證診斷療效標準[M].南京：南京大學出版社，1994：29.

[7]劉濤，柳梅，康美麗，等.動態心電圖、MSCT心肌灌注成像在診斷冠心病心肌缺血中的應用價值對比[J].中國CT和MRI雜志，2022，20（7）：78-80.

[8］牛揚威，王海珠，張由建.注射用紅花黃色素聯合尼可地爾治療冠心病心肌缺血的效果及其對血脂、炎癥因子水平的影響[J].檢驗醫學與臨床，2023，20（2）：269-271.

[9］王一萌，王煥霞.美托洛爾干預急性心肌缺血病人前后QT離散度的對比分析[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2020，18（3）：503-505.

[10]任璐，羅偉剛.動態心電圖診斷冠心病心肌缺血的價值探討[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2020，18（4）：611-613.

[11］蔡貞浩，戴國華，張嘉稹，等.芪參益氣滴丸治療慢性心力衰竭患者終點事件發生情況的隊列研究[J].西部中醫藥，2022，35（12）：118-121.

[12]何貴新，馮雨菲，秦偉彬，等.芪參益氣滴丸含藥血清對缺氧/復氧H9C2心肌細胞KATP通道開放及PI3K/AKT信號通路影響的效應研究[J].海南醫學院學報，2022，28（6）：412-419.

[13］朱琳琳，張曉天，王媛媛，等.老年缺血性心力衰竭的心臟DNA甲基化編碼重編程與心肌細胞焦亡、鐵死亡的關聯[J].現代生物醫學進展，2022，22（5）：867-871.

[14］劉力亨.五味子丙素抑制脂多糖誘導心肌細胞的炎癥反應與細胞焦亡的作用及機制研究[J].藥學與臨床研究，2020，28（2）：81-85.

[15]曹慧敏，單云，俞曼殊，等.黃芪甲苷調控鐵死亡途徑改善高糖腹透液誘導的人腹膜間皮細胞損傷[J].醫學研究生學報，2022，35（8）：790-797.

[16]吳瑤，宋囡，賈連群，等.丹參酮ⅡA對ApoE小鼠肝臟脂質沉積及鐵死亡相關蛋白表達的影響[J].中國病理生理雜志，2020，36（7）：1261-1268

[17］王林琳，康智能，劉文鵬，等.三七總皂苷抑制鐵死亡和炎癥反應減輕大鼠腦缺血再灌注損傷[J].中國免疫學雜志，2022，38（3）：296-300.

[18]張東偉，趙宏月，李全生，等.黃芪甲昔及人參皂苷Rg1對高脂大鼠心肌缺血再灌注損傷后心肌線粒體自噬的影響[J].中華中醫藥學刊，2020，38（3）：60-64.

[19]羅曉梅，吳玉珠，黃培渝，等.丹參注射液抑制炎癥和氧化應激水平保護膿毒癥大鼠免受心肌損傷[J].免疫學雜志，2020，36（7）：585-591.

[20]陶詩怡，于林童，朱春臨，等.基于網絡藥理學和分子對接技術探討三七治療心房顫動的分子生物學機制[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2021，19（22）：3853-3862.（收口期.202401-25）

（本文編輯鄒麗）