基于數(shù)據(jù)挖掘及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討袁金聲教授治療高血壓的用藥規(guī)律及作用機制

ExplorationoftheMedicationRulesandMechanismofProfessorYuanJinshenginTreatingHypertension BasedonClinicalData SHUHua1，WUFeng2，WANGChangme，ZHANG Miao1，YANGChengyong2，JINAilin，SHANGGUANFahui，XIEMin LI Zhengsheng1，LIAO Yue1，WANG Qian1

1.SecondAfliatedHospitalofGuizhouUniversityofTraditionalChineseMedicine，Guizhou550o01，Guiyang，China，E-mal490135529@qq.com; 2.People's Hospital of Dafang; 3.Guizhou University of Traditional Chinese Medicine

AbstractObjective：ToexploreProfessorYuanJinsheng'smedicationpatesfortreatinghypertensionandthemechanismof hecore formulathroughthetraditional Chinesemedicineinheritancecomputingplatfom.Methods：TheprescriptionsofYuanJinshengforthe treatmentofhypertensionwerecolectedandanalyzedthroughthetraditionalChinesemedicineinheritancecomputingplatform.The actionof thecoreprescriptionsforthetreatmentof hypertensionwasexploredusingnetworkpharmacologyresearchmethodsand mutipledatabases.Tekeyomponentsandtargetproteinswerereversevalidatedwiththeelpofmoleculardockingsoftareesults：A totalof623prescrptions，uding253CineserbalmedicineswereinedThereere16ighractiveingredients，3potetial targetsnd6osstagetsintesixrbaldicinoftoreprescritios.emolecuardokingsultssggestedatthekey componentsshowedbeterdockingactivitywiththetargetproteinsamongwhichmatrixmetaloproteinase9（MMP9）showedthebest bindingenergywithbaicalin（Baicaln）.Conclusion：Yuan Jinshengtreatedhypertensionbytaking\"FireofDragonandThunder\"asthe startigpointandombiing\"TreeJiaoDalectic\"，ittereatmentprincipleofpaifingtefifdragonandtunderandtoifite liverandkidneyThecorefoulaforthepreventionandtreatmentofhypertensiontroughmutplecompoents，mutipletargetsand multiple pathways，providinga theoretical basis forclinical use.

Keywordshypertension;Fireof DragonandThunder;datamining；networkpharmacology;medicationrules;mechanismof action; Yuan Jinsheng

高血壓是一類起病慢、病程長的常見心血管疾病，為全世界的主要公共衛(wèi)生問題之一，是造成心、腦、腎等靶器官損傷的重要因素，已成為人類健康的無形殺手。研究發(fā)現(xiàn)，收縮壓降低 10mmHg ，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病與腦卒中疾病的發(fā)生風(fēng)險分別下降17% 與 27%^[1] 。近年來，高血壓的患病率呈逐年上升趨勢，據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高血壓在我國的患病人數(shù)超2.45億人[2]。已有研究表明，中醫(yī)藥防治高血壓具有穩(wěn)定、持久、增效、減副、多效、前瞻的作用[34]。袁金聲教授主張“定變合一，動態(tài)思辨”，提出高血壓治療宜“重龍雷之火，通三焦”，療效卓越。本研究深入分析袁金聲教授臨床治療高血壓的用藥規(guī)律，并通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析其作用機制，在一定程度上闡明其中醫(yī)思維及藥物作用原理，為高血壓的防治提供新思路。

1資料與方法

1.1 資料來源

收集2016年1月一2022年9月貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院袁金聲教授門診第一診斷為高血壓的病歷資料。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）根據(jù)《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》5，選擇明確診斷為高血壓的治療處方;2）第一診斷為高血壓的病人；3）病人診治基本信息完整，如姓名、年齡、性別、診斷、處方藥物組成等，同時治療有效；4）處方服用方法均為內(nèi)服；5）復(fù)診處方以首方為準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）病例基本資料缺失;2）合并或并發(fā)其他系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥及精神類病人；3）食療方及外用中藥處方。

1.4處方分析軟件中醫(yī)傳承計算平臺（V3.0）。

1.5中藥名稱規(guī)范化

處方中出現(xiàn)中藥名稱以全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五\"規(guī)劃教材《中藥學(xué)》和《中華人民共和國藥典》（2020年版）為參考進行規(guī)范化命名；同一藥物不同的炮制方法、產(chǎn)地命名及別名的視為同一味藥，同一藥物的不同部位視為不同的藥物。

1.6數(shù)據(jù)錄人及分析

篩選出符合納人標(biāo)準(zhǔn)的處方，錄人“中醫(yī)傳承計算平臺\"中建立袁金聲教授治療高血壓的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫，采取雙人雙錄交叉審核逐個核對的方式確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性；通過“統(tǒng)計分析”版塊和“方劑分析”版塊分別對中藥的四氣、五味、歸經(jīng)、功效、頻次、關(guān)聯(lián)規(guī)則等進行分析，得到核心藥物組合，在核心藥物組合的基礎(chǔ)上篩選核心處方。

1.7網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析核心處方作用機制

1.7.1中藥成分靶點獲取及名稱規(guī)范化

在中藥系統(tǒng)藥理數(shù)據(jù)庫和分析平臺（http：//lspNwu.Edu.cn/tcmsp.php，TCMSP）中，以口服生物利用（oral bioavailability， 0B）≥30% 和藥物類藥性（druglikeproperties，DL） ?0.18 為條件，檢索并篩選核心處方較高的活性成分，將較高的活性成分于PubChem數(shù)據(jù)庫（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）下載 SDF文件格式并上傳PharmMapper數(shù)據(jù)庫（http：//www.lilabecust.cn/pharmmapper/）進行逆向?qū)樱鶕?jù)Fitsoregt;3篩選獲得成分靶點且于UniPort（https：//www.uniprot.org/）數(shù)據(jù)庫進行規(guī)范化統(tǒng)一基因名稱。

1.7.2 疾病靶點篩選

在基因表達數(shù)據(jù)庫（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/，GEO）和基因名片數(shù)據(jù)庫（https：//www.genecards.org/，GeneCards）中分別設(shè)置“Organism”為“Homosapiens\"，以“l(fā)logFClgt;1 .Plt;0.05 及Score 為篩選條件，以“hypertension\"作為關(guān)鍵詞檢索，獲得差異基因和疾病靶點。

1.7.3交集靶點獲取、蛋白-蛋白互作（PPI）網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及核心靶點選取

將成分靶點和疾病靶點于Venny2.1.0（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html）中獲得交接靶點;將交集靶點導(dǎo)人STRING（https：//n.string-db.org/）數(shù)據(jù)庫設(shè)置“highestconfidence（ gt;0.7 ）”隱藏游離節(jié)點、其余均為“默認\"獲得PPI并下載其tsv文件；將tsv文件導(dǎo)人Cytoscape（3.9.1）中使用CytoNCA工具分析蛋白互作網(wǎng)絡(luò)中的連接度（degree，DC）最短路徑中心性（closenesscentrality，CC）及介度中心度（betweennesscentrality，BC），選取相互作用最強核心靶點。

1.7.4基因本體（GO）、京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析

在Metascape數(shù)據(jù)庫（https：//metascape.org/gpindex.htmI中，對交集靶點進行GO功能注釋和KEGG通路富集分析，其中GO包括生物過程（biologicalprocess，BP）、細胞組分（cellularcomponent，CC）、分子功能（molecuarfunction，MF），用于判斷差異基因富集程度及對基因進行系統(tǒng)分析，借助微生信平臺（https：//www.bioinformatics.com.cn/plot_basic_cluster_heatmap_plot_024）將其結(jié)果可視化。

1.7.5疾病-藥物-成分-靶點圖構(gòu)建

依據(jù)藥疾病、藥物、成分及靶點的關(guān)系屬性，運用CytoScape軟件進行疾病-藥物-成分-靶點圖構(gòu)建繪制，并通過CytoNCA分析得到藥物活性成分。

1.7.6 分子對接

綜合分析選取PPI網(wǎng)絡(luò)中度值靠前靶點與主要藥物活性成分進行分子對接，靶點于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（https：//www.rcsb.org/，PDB）下載PBD文件格式并使用pymol軟件除雜質(zhì)加氫，在有機小分子活性數(shù)據(jù)庫PubChem 數(shù) 據(jù)庫中（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）下載SDF格式文件并運用OpenBabel軟件進行格式轉(zhuǎn)化，采取AutoDockvina軟件進行半柔性分子對接。

2結(jié)果

2.1 藥物頻次

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)錄入623首處方，包括253味中藥，用藥頻次 ≥145 次有16味。排名前10位的藥 物依次為黃芩、牛膝、鉤藤、杜仲、夏枯草、牡丹皮、菊 花、川芎、枳殼、石決明。詳見表1。

表1藥物頻次表

2.2藥物性味及歸經(jīng)

袁金聲教授使用的253味中藥，四氣使用頻次最多的是寒性（3629次，占 46.3% ），其次為溫性（2077次，占 26.5% ）、平性（1477次，占 18.9% 及涼性（656次，占 8.3% ）；五味使用的頻率由高到低分別是苦味（4869次，占 38.4% ）甘味（3271次，占 25.8% ）、辛味（2663次，占 21.0% ）酸味（1235次，占 9.7% ）、咸味（653次，占 5.1% ）；歸經(jīng)分布以肝、脾、肺為主。

2.3基于關(guān)聯(lián)規(guī)則組方分析

對623首處方進行規(guī)律分析和高頻藥物組合，置信度和支持度分別設(shè)置為0.95和185（約占總方的29.7% ），得到24組高頻藥物組合和核心藥物組合（見圖1、表2）；將置信度 ，得到23組關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物組合（見表3）；藥物功效見圖2。

圖1核心藥物組合

表2高頻藥物組合

表3關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物組合

圖2藥物功效圖

2.4基于K-means算法聚類分析

在中醫(yī)傳承計算平臺上聚類分析設(shè)置為5，對錄人623首組方進行聚類分析，結(jié)合跟師袁金聲教授門診經(jīng)驗，綜合分析后獲取5個核心藥物組合（見表4），核心處方1藥物在藥物頻次和高頻藥物組合出現(xiàn)次數(shù)最多，將此藥物組合作為后續(xù)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究對象且將此藥物組合簡稱為“核心方”。

表4核心處方

2.5 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析

2.5.1 有效活性成分

經(jīng)TCMSP數(shù)據(jù)庫檢索并篩查并上傳至PharmMapper數(shù)據(jù)庫中，祛除重復(fù)成分、無靶點成分獲得116個活性成分，其中黃芩28個活性成分，鉤藤25個活性成分，牛膝20個活性成分，杜仲23個活性成分，夏枯草11個活性成分，牡丹皮9個活性成分。將得到的116個活性成分對應(yīng)的靶點去重后得到403個靶點，其中，黃芩290個靶點，鉤藤297個靶點，牛膝358個靶點，杜仲362個靶點，夏枯草356個靶點，牡丹皮326個靶點，共同靶點9個。

2.5.2 疾病靶點及交集靶點

通過GEO數(shù)據(jù)庫得到高血壓相關(guān)數(shù)據(jù)集（編號：GSE75940）進行差異基因分析獲得2326個差異基因靶點（見圖3）；在GeneCards數(shù)據(jù)庫檢索得到264個疾病靶點，將兩者去重后得到2564個靶點，將成分靶點與疾病靶點取交集得到62個交集靶點（見圖4）。

圖3GEO數(shù)據(jù)集高血壓差異基因分析結(jié)果

圖4交集靶點韋恩圖

2.5.3 PPI和核心靶點篩選

將交集靶點導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫得到PPI，顏色越深和形狀越大表示度值越大，即這些靶點與高血壓有強相關(guān)性（見圖5）；利用Cytoscape軟件分析蛋白互作網(wǎng)絡(luò)中各節(jié)點拓撲學(xué)參數(shù)，綜合選取前3位作為核心靶點（見表5）。

圖5 PPI網(wǎng)絡(luò)圖

表5拓撲學(xué)參數(shù)

2.5.4疾病-藥物-成分-靶點網(wǎng)絡(luò)圖

繪制疾病-藥物-成分-靶點圖，包括62個靶點、154個節(jié)點、2327條邊，連線表示疾病、藥物、成分、靶點之間的關(guān)系，由圖6可知，多種藥物成分作用于同一個靶點和同一種藥物成分作用于不同的靶點。

圖6疾病-藥物-成分-靶點網(wǎng)絡(luò)圖

2.5.5 GO和KEGG富集分析結(jié)果

GO共獲得531個富集，其中MF有79個富集，主要涉及絲氨酸型肽酶活性、核受體活性、蛋白酪氨酸激酶活性等；BP有407個富集，主要涉及正向調(diào)節(jié)細胞遷移、細胞對氧化應(yīng)激反應(yīng)、活性氧化代謝過程調(diào)節(jié)等；CC有45個富集，主要涉及細胞外基質(zhì)、質(zhì)膜蛋白復(fù)合物等（見圖7）。KEGG獲得134個通路，主要包括缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）信號通路、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）信號通路、核轉(zhuǎn)錄因子 -κB（NF-κB） ）信號通路、腎素-血管緊張素系統(tǒng)等（見圖8）。

圖7 GO富集結(jié)果

圖8 KEGG富集分析

2.5.6分子對接結(jié)果

關(guān)鍵靶點與主要藥物活性成分的分子對接結(jié)果均 ?-5.0kJ/mol ，表明靶點與成分可形成較穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)8（見表6），其中結(jié)合能絕對值最大為 14.8kJ/mol 及最小為 9.2kJ/mol ，將結(jié)合能較好的3個進行可視化，見圖9。

表6核心方靶點與藥物活性分子對接結(jié)果

圖9核心方靶點與藥物活性對接模式

3討論

3.1袁金聲教授治療高血壓的學(xué)術(shù)思想

高血壓可歸屬于中醫(yī)學(xué)\"眩暈、頭痛、脈脹\"范疇[910]，臨床病人多數(shù)以“頭暈、頭脹痛\"為主要特點。袁金聲教授主要以“龍雷之火”為切入點，結(jié)合“三焦辨證”論治高血壓。病因為營衛(wèi)逆亂，營衛(wèi)之氣可通過孫絡(luò)相互貫通傳變[1-12]，病機為本虛標(biāo)實，虛以陰虛主，實以火、痰、瘀多見，涉及心、肝、脾、腎等多個臟腑，病位在三焦。《經(jīng)絡(luò)考》曰：“由上節(jié)之氣降于中焦，而中焦之氣隨上焦之氣，以降于下焦，而生此營氣…以升于上焦，指出營氣出中焦衛(wèi)氣出于下焦，三焦為營衛(wèi)化生場所”13-15]。中焦為后天氣血化生之源，氣血先天源于腎，營衛(wèi)與氣血密切相關(guān)。《格致余論》曰：“其所以恒于動，皆相火之為也。見于天者，出于龍雷，則木之氣，出于海，則水之氣也，具于人者，寄于肝腎二部，肝屬木而腎屬水也”，闡明了龍雷之火藏于肝腎，即肝藏雷火、腎藏龍火。《血證論·臟腑病機論》記載：“腎水充足則火之藏于水中者，韜光匿彩，龍雷不升”，強調(diào)腎水在龍雷之火中的重要性，腎精化生腎陰和腎陽為人體一身之真陰和真陽，其中肝陽為雷火寄于肝陰中，《古今醫(yī)鑒》白：“腎水受傷，真陰失守?zé)o根之火為陰虛之病”，說明了真陰于雷火中的關(guān)鍵作用，加之現(xiàn)代生活節(jié)奏加快、飲食不節(jié)、嗜酒縱欲等因素，加快損耗陰精導(dǎo)致腎水耗竭。《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》記載：“腎生骨髓，髓生肝”，乙癸同源同屬下焦，然水為木之母，母病易及子，正如《傅青主男科》曰：“凡人腎火逆，扶肝氣而上沖……以燒肺金，肺金不能克肝，而龍雷之火升騰矣”，腎精虧虛，腎火扶肝氣逆犯上焦，頭居于陽位為諸陽匯聚之地，龍雷之火升騰主要表現(xiàn)于頭部，多見于頭脹痛、頭暈、口干舌燥等癥。腎精不足，龍不潛底、雷不寄澤中，龍雷之火妄動，即朱丹溪提出“其所以恒于動，皆相火之為也”，并伴隨三焦氣機升降，至上焦易喘促心悸，至中焦易痰癡凝聚。袁金聲教授論治高血壓常平潛龍雷之火、補益肝腎、調(diào)節(jié)三焦氣化。

3.2 分析用藥規(guī)律

本研究出現(xiàn)頻次較高藥物為黃芩、牛膝、鉤藤、杜仲、夏枯草、牡丹皮、川芎、枳殼、陳皮、膽南星。黃芩、鉤藤、夏枯草、牡丹皮平降肝陽，牛膝、杜仲補肝腎化精，川芎、膽南星化瘀清痰，枳殼、陳皮調(diào)節(jié)氣機。高頻藥物組合、核心藥物組合、關(guān)聯(lián)規(guī)則、歸經(jīng)統(tǒng)計、藥物功效中的藥物亦均以清下焦之熱及補益肝腎為主。由性味歸經(jīng)可知，四氣以寒性為主，辨證論治采用“熱者寒之”治法為主；五味苦味和甘味居首位，苦清熱泄火及燮理樞機，甘味藥物補益氣血。聚類分析得到5個核心藥處方，核心處方1（牛膝、黃芩、鉤藤、杜仲、夏枯草、牡丹皮）和核心處方2（黃芩、牛膝、鉤藤、夏枯草、牡丹皮、石決明）藥物組成近似，多以清補并用藥物為主，以清下焦之熱、填精生津；核心處方3（川芎、延胡索、雞血藤、黃芩、茯苓、牛膝）及核心處5（枳實、延胡索、麥芽、太子參、山楂、麥冬）藥物以活血化瘀、健脾化痰為主，清化中焦之痰瘀；核心處方4（瓜簍、半夏、陳皮、桔梗、苦杏仁、黃芩）藥物以理氣藥物為主，調(diào)節(jié)上焦氣機。

3.3網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析核心方作用機制

從GO富集結(jié)果可知，核心方（牛膝、黃芩、鉤藤、杜仲、夏枯草、牡丹皮）治療高血壓BP包括細胞對氧化應(yīng)激的反應(yīng)、小分子代謝過程的調(diào)節(jié)、上皮細胞增殖的正向調(diào)控等，氧化應(yīng)激參與高血壓的形成；MF涉及與鳥苷酸結(jié)合、磷酸酶結(jié)合、絲氨酸型肽酶活性等，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶引起內(nèi)皮細胞功能紊亂導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[17;CC涵蓋受體復(fù)合體、細胞外基質(zhì)、膜外成分等，大鼠在高血壓狀態(tài)下，胸主動脈細胞外基質(zhì)高度表達[18]。通過KEGG富集分析，主要作用于HIF-1信號通路、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、PPAR信號通路、NF-kB信號通路等。HIF-1的亞型HIF-1α在妊娠高血壓綜合征病人胎盤組織高度表達[19-21];通過PPAR信號通路調(diào)控內(nèi)源性PPAR發(fā)揮抗炎作用，從而抑制炎癥介導(dǎo)內(nèi)皮細胞激活引起高血壓[2-23]；有氧運動或者藥物干擾抑制NF-kB信號通路可改善高血壓心臟功能，延緩高血壓進程[24-25]。蛋白互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)圖分析得到3個關(guān)系最強烈的靶點蛋白分別為MMP9、蘇氨酸蛋白激酶1（AKT1）ALB。通過降低MMP9可降壓及減輕高血壓臨床癥狀[2]，MMP9水平與H型高血壓緊密相連，其升高與血管炎癥損傷程度呈正相關(guān)2；在高血壓心肌纖維早期階段，心臟組織AKT1活性升高，可能通過炎癥及介導(dǎo)巨噬細胞作用加速高血壓的進程[28]；一項臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)ALB表達與高血壓腦出血密切相關(guān)[29]。藥物活性成分靠前3位分別為芍藥苷（paeonidanin_qt）、黃芩苷（Baicalin）、4氧甲基芍藥苷（4-O-methylpaeoniflorin_qt）。研究表明，芍藥苷可能通過提升一氧化氮、一氧化氮合酶水平抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的平滑肌細胞增殖，從而改善高血壓血管重構(gòu)[3;黃芩苷可以有效抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓相關(guān)性腸道屏障損傷、調(diào)控腸道菌群及良好的降壓效果[31;4氧甲基芍藥苷和芍藥苷屬于牡丹皮的化學(xué)成分，據(jù)研究報道，單用牡丹皮水煎可改善高血壓癥狀及降壓32。分子對接結(jié)果數(shù)據(jù)顯示結(jié)合能較好，表示蛋白與分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。

本研究運用中醫(yī)傳承計算平臺和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，對已知的臨床數(shù)據(jù)進行多角度分析及探討，總結(jié)袁金聲教授治療高血壓的用藥配伍規(guī)律，基于現(xiàn)代信息技術(shù)對核心方運用多個數(shù)據(jù)庫預(yù)測其成分、靶點、KEGG、BP、MF、CC，通過分子對接驗證分子與蛋白的穩(wěn)定性，揭示了中醫(yī)藥治療高血壓是多成分、多靶點、多通路整體調(diào)節(jié)，為開展臨床及基礎(chǔ)研究進一步挖掘和探索確切療效與作用機制提供了數(shù)據(jù)支撐。

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