替雷利珠單抗聯(lián)合GC化療方案治療膀胱癌的臨床研究

膀胱癌是全球常見癌癥之一，男性發(fā)病率較高，目前該病發(fā)病率逐年增長[]。文獻[2]中證實甲氨蝶呤、阿霉素、吉西他濱 + 順鉑（GC）等方案在膀胱癌輔助化療中有著明顯療效，其中GC方案被發(fā)現(xiàn)其療效較好且不良反應較輕，并將其作為治療常用一線化療方案[3-4]，但對于病情危重、晚期、轉移性膀胱癌等患者而言，其治療效果并不理想。有研究指出免疫治療的出現(xiàn)讓早中期膀胱癌患者的治療格局發(fā)生了巨變，對于患者而言無疑是一種福音，替雷利珠單抗作為抗程序性死亡受體-1（PD-1）單克隆抗體之一，在淋巴癌、尿路上皮癌等的二線治療被廣泛應用，高度契合臨床中一線化療方案的多樣性[7-8]，但缺乏PD-1單體聯(lián)合GC 化療方案用于膀胱癌的療效數(shù)據(jù)，現(xiàn)有研究中也少見相同研究的文獻報道。基于此，本研究擬在探討替雷利珠單抗聯(lián)合GC化療方案治療膀胱癌的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取鷹潭市人民醫(yī)院80例膀胱癌患者為本次研究對象，收集時間為2024年1一12月，根據(jù)隨機盲選原則將符合標準的膀胱癌患者分成對照組和觀察組，各40例。納入標準：（1）膀胱癌診斷標準參考文獻[9]《中國非肌層浸潤性膀胱癌治療與監(jiān)測循證臨床實踐指南（2018年標準版）》，且經影像學及實驗室檢查確診；（2）入院前無放化療史；（3）無傳染性疾病；（4）凝血功能正常。排除標準：（1）腎功能異常；（2）精神障礙；（3）高尿酸血癥；（4）有骨髓抑制；（5）妊娠期婦女；（6）免疫性疾病。本研究經鷹潭市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準；

患者及其家屬均已簽署知情同意書。

1.2 方法

化療前 15min 先給予鹽酸昂丹司瓊片（福安藥業(yè)集團寧波天衡制藥有限公司，國藥準字H10960146， 4mg/ 片）口服，每8小時口服一次，8mg/ 次，具體療程根據(jù)患者個體情況而定。

對照組采用GC化療方案進行靜脈化療，注射用鹽酸吉西他濱（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20093417， 0.2g/ 支）第1、8、15天與250mL0.9% 氯化鈉溶液均勻混合后靜脈滴注，劑量為 1000mg/m² ，順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20040813， 6mL：30mg ）于第2天進行靜脈滴注，劑量為 70mg/m² ，21d為1個療程，持續(xù)治療4個療程。觀察組在對照組治療基礎上應用替雷利珠單抗注射液（廣州百濟神州生物制藥有限公司，國藥準字S20190045， 100mg：10mL ），將 200mg 替雷利珠單抗注射液與 0.9% 氯化鈉溶液 200mL 充分混勻后，實行靜脈滴注，每21d用藥1次，21d為1個療程，持續(xù)治療4個療程。

1.3觀察指標與評價標準

（1）生化指標：采集患者治療前后適量靜脈血樣本，經離心分離血清后采用乳酸脫氫酶釋放法測量自然殺傷（NK）細胞活性；放射免疫分析法測量外周血IgA、IgG、 IgM 水平；流式細胞儀測量外周血T淋巴細胞亞群（ CD3⁺ 、 CD4⁺ 、 CD8⁺ 、 CD4⁺/CD8⁺ ）。（2）尿液腫瘤標志物：分別于治療前后取適量新鮮中段晨尿樣本離心處理后取上清液上機檢測，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測核基質蛋白-22（NMP22）、膀胱腫瘤抗原（BTA）透明質酸（HA）、透明質酸酶（HAase）、尿纖維連接蛋白（FN）。（3）生活質量：分別于治療前后采用Karnofsky評分標準對生活質量進行評估，得分越高代表生活質量越優(yōu)[0]。（4）臨床療效[：參考實體瘤化療標準對患者治療后具體療效進行評估，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD），CR表示腫瘤完全消失，PR表示腫瘤腫瘤最長徑之和減小 50% 以上，SD表示腫瘤腫瘤最長徑之和減小lt;50% 或增大 lt;25% ，PD表示腫瘤腫瘤最長徑之和增大 ≥25% 或出現(xiàn)新病灶，其中CR、PR、SD之和為疾病控制率（DCR），CR、PR之和為臨床有效率（RR）。（5）安全性：記錄兩組不良反應發(fā)生例數(shù)并計算總發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計學方法

本研究所得數(shù)據(jù)采用SPSS26.0軟件進行分析，計量資料以“ ”表示，組間比較采用獨立樣本Φ_t 檢驗，組內比較采配對 χ_t 檢驗；計數(shù)資料以率 （% ）表示，組間比較采用 χ² 檢驗。以 Plt;0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1 基線資料

觀察組男26例，女14例；平均年齡（ 56.49±10.38 ）歲；平均病程（ 2.03±0.45 ）年。對照組男28例，女12例；平均年齡（ 55.83±11.05 ）歲；平均病程（ 2.03±0.45 ）年。兩組基線資料具有可比性（ Pgt;0.05 ）。

2.2 兩組生化指標比較

治療前，兩組生化指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（ Pgt;0.05 ）；治療后，兩組NK細胞活性、IgA、IgG、 IgM 均較治療前顯著升高，且觀察組各指標水平顯著高于對照組（ Plt;0.05 ）。見表1。

2.3 兩組外周血T淋巴細胞亞群比較

治療前，兩組外周血T淋巴細胞亞群水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（ Pgt;0.05 ）；治療后，兩組CD3⁺ 、 CD4⁺ 、 CD4⁺/CD8⁺ 水平均較治療前顯著升高，CD8⁺ 水平較治療前顯著下降，且觀察組各項T淋巴細胞亞群指標水平顯著優(yōu)于對照組（ Plt;0.05 ）。見表2。

2.4兩組尿液腫瘤標志物比較

治療前，兩組尿液腫瘤標志物水平，比較差異無統(tǒng)計學意義（ Pgt;0.05 ）；治療后兩組NMP22、BTA、HA、HAase、FN水平均較治療前顯著低，且觀察組尿液腫瘤標志物各項水平均顯著低于對照組（ Plt;0.05 ）。見表3。

表1兩組生化指標比較

* 與同組治療前相比， Plt;0.05_lt;

表2兩組外周血T淋巴細胞亞群比較

* 與同組治療前相比， Plt;0.05

表3兩組尿液腫瘤標志物比較 ）

表3（續(xù)）

* 與同組治療前相比， Plt;0.05_lt;

2.5 兩組生活質量比較

治療前，觀察組Karnofsky評分為（ 45.65±4.65 ）分，對照組為（ 46.38±5.02 ）分，兩組相比差異無統(tǒng)計學意義（ t=0.675 ， P=0.502 ）。治療后觀察組Karnofsky評分為（ 73.59±6.33 ）分，對照組為（ 64.39±5.42 ）分，兩組Karnofsky評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（ t=6.982 ， P=0.000 ）。

2.6 兩組療效比較

觀察組DCR、RR高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（ Plt;0.05 ），見表4。

2.7 兩組安全性比較

兩組不良反應總發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義（ χ²=0.739 ， P=0.390 ），見表5。

表4兩組療效比較

3討論

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，具有發(fā)病率高、易轉移、治療效果及預后較差等特點，主要發(fā)生于膀胱黏膜，其發(fā)病可能受慢性炎癥、吸煙等因素的影響，早期腫瘤生長速度較快，不僅破壞膀胱黏膜，還可能導致患者出現(xiàn)血尿等癥狀[12]。目前臨床將順鉑化療作為膀胱癌第一治療選擇，不僅僅是因為該方案具有有效抗癌、藥理作用性強等優(yōu)勢，還因為順鉑能與腫瘤細胞DNA結合并抑制腫瘤細胞復制，但受環(huán)狀RNA等因素的影響，可能導致順鉑耐藥性的發(fā)生，不能發(fā)揮出最高的治療潛力[13-15] O

相關數(shù)據(jù)顯示，膀胱癌基因組中存在高頻率體細胞突變，可增加識別為異常細胞能力，一旦腫瘤細胞與細胞死亡配體相遇并結合后會向免疫系統(tǒng)發(fā)送抑制信號，使得機體解除免疫抑制狀態(tài)[16-17]，因此有研究指出將免疫檢查點抑制劑聯(lián)合放化療及靶向治療，可共同發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的作用[18]。本研究旨在探討替雷利珠單抗聯(lián)合GC化療方案治療膀胱癌的臨床效果，結果顯示治療后觀察組NK細胞活性、IgA、 IgG 、 IgM 等生化指標及 CD3⁺ 、 CD4⁺ 、CD4⁺/CD8⁺ 等外周血T淋巴細胞亞群水平較對照組顯著高， CD8⁺ 較對照組顯著低，分析其原因可能是替雷利珠單抗是一種人源化免疫球蛋白G4變異單克隆抗體，具有高親和力及特異性、抗腫瘤活性較高、毒副作用較低等優(yōu)勢，其Fc段改造能減少與巨噬細胞結合及T細胞的消耗，降低巨噬細胞吞噬效果，進而增強T細胞的信號傳導及機體免疫功能[19-20]。NMP22、BTA 等腫瘤標志物水平的升高可能反映著腫瘤負擔的增加及腫瘤細胞生物學活性的升高，而替雷利珠單抗可有效阻斷PD-1與其受體結合并重新激活原本被抑制的T淋巴細胞，恢復其細胞毒性功能進而準確識別并殺死腫瘤細胞，聯(lián)合化療等方法可進一步破壞腫瘤細胞的結構，降低腫瘤的整體負荷[21-22]，因此治療后觀察組NMP22、BTA、HA、HAase、FN等尿液腫瘤標志物水平顯著低于對照組。觀察組治療后生化指標、外周血T淋巴細胞亞群、尿液腫瘤標志物水平均較對照組有明顯改善，因此治療后觀察組Karnofsky評分較對照組顯著高，表明替雷利珠單抗聯(lián)合GC化療對患者生活質量改善效果更優(yōu)，與方道成等[23]研究結果相符。同時結果顯示觀察組DCR為 90.00% ，RR為77.50% ，明顯優(yōu)于對照組的 70.00% 及 55.00% ，可能與替雷利珠單抗結晶片段改造、優(yōu)化后能在一定程度上規(guī)避巨噬細胞的捕捉有關，進而使更多具備高度活性的T淋巴細胞攻擊癌細胞，發(fā)揮更強的抗腫瘤作用[24。此外隨訪其安全性，發(fā)現(xiàn)兩組相關不良反應總發(fā)生率比較無顯著性差異（ 22.50% VS15.00% ），提示替雷利珠單抗聯(lián)合GC化療方案不良反應也相對較小，為患者帶來更好的生存獲益[25]。

綜上所述，對于膀胱癌患者，給予替雷利珠單抗聯(lián)合GC化療方案，在提高化療效果、提升生活質量、改善免疫功能及尿液腫瘤標志物水平上有著明顯優(yōu)勢，且安全性方面相比無顯著差異，認為替雷利珠單抗聯(lián)合GC化療方案安全、可行。但本研究受條件限制，所納入樣本來源較為集中、樣本量較少，且未對患者遠期生存情況進行隨訪，今后還需進一步進行多中心、大樣本的長期研究以證實相關結論。

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（收稿日期：2025-06-19）（本文編輯：張明瀾）