靜注人免疫球蛋白（pH4）聯合海曲泊帕乙醇胺片治療慢性ITP患者的效果

原發免疫性血小板減少癥（primaryidiopathicthrombocytopenia，ITP）是機體血小板過度破壞和產生不足所致的獲得性自身免疫性出血性疾病，部分成人患者因激素撤減困難或激素治療無效導致病情反復發展為慢性 ITP^[1-2] 。相關數據報道顯示，在成人群體中，ITP的發病率為（4.5～10.5）/10萬，其中，30～59歲的女性群體及60歲以上的老年群體是該疾病的常見發病人群[]。目前，ITP治療有免疫抑制劑、靜注人免疫球蛋白（pH4）、糖皮質激素及血小板生成素受體激動劑（thrombopoietin receptoragonists，TPO-RA）等[4]。已有相關研究結果表明，將靜注人免疫球蛋白（ pH4 ）與作為TPO-RA的海曲泊帕乙醇胺片應用于ITP的治療中，均能夠顯著提升患者的PLT計數水平，同時有效減少出血事件的發生[5-。但目前在采用靜注人免疫球蛋白（ pH4 ）和海曲泊帕乙醇胺片對ITP患者進行治療的過程中，關于這兩種藥物對Th1/Th2細胞因子平衡狀態的調控作用，以及對患者凝血功能各項指標產生的具體影響等方面，仍缺乏足夠充分的研究數據支持。因此，本研究通過靜注人免疫球蛋白（pH4）聯合海曲泊帕乙醇胺片治療對慢性ITP患者外周血Th1/Th2相關細胞因子表達和凝血功能的影響，旨在優化ITP的治療方案，提高治療效果，為臨床實踐提供科學依據。

1資料與方法

1.1一般資料

前瞻性選取160例2022年1月—2024年8月吉安市中心人民醫院收治的慢性ITP患者，（1）納入標準： ① 年齡 ?18 歲； ② 確診為ITP，且持續超過12個月 [7-8] ; （3）PLTlt;10×10⁹/L （2）排除標準：① 對本研究藥物過敏； ② 近3個月內接受過其他免疫抑制治療； ③ 伴有嚴重心、肝、腎等疾病； ④ 孕婦或哺乳期婦女。根據隨機數字表法分為對照組與觀察組，各80例。患者均知情同意并簽署知情同意書。本研究已通過吉安市中心人民醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 方法

兩組患者均接受靜注人免疫球蛋白（pH4）（山東泰邦生物制品有限公司，國藥準字S20013001，2.5g/50mL 瓶）進行靜脈滴注治療，具體給藥方案為 400mg/ 0 （kg?d） ，1次/d，連用4d沖擊治療；對照組患者在完成上述靜注人免疫球蛋白（ pH4 ）沖擊治療后，繼續采用常規免疫抑制療法，給予口服潑尼松（廣州康和藥業有限公司，國藥準字H44021697， 5mg ）治療，初始劑量為 40mg/d 連續服用4d后，根據患者的病情改善情況，每周遞減 5～10mg ，直至調整至維持劑量，共治療4周。觀察組患者在靜注人免疫球蛋白（ pH4 ）沖擊治療結束后，使用海曲泊帕乙醇胺片［江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20210021， 2.5mg （按 C₂₅H₂₂N₄O₅ 計）]口服，給藥方式為 5mg/ 次，1次/d，于睡前頓服，治療4周。

1.3觀察指標與判定標準

1.3.1 療效 治療前后采集患者 5mL 靜脈血樣本，采用臺式離心機（上海安亭科學化學儀器廠，型號：TD-60B） 6000r/min 離心 5min ，分離血清后，采用全自動血細胞分析儀（日本希森美康株式會社，型號：SysmexXE-210O）檢測PLT計數，以此作為療效評估的核心指標。療效判定標準如下，無效：患者無出血癥狀，或 PLTlt;30×10⁹/L 或較基礎PLT水平增加不足2倍；有效：患者無出血癥狀，且 PLT?30×10⁹/L ，或較基礎PLT水平增加2倍及以上；顯效：患者無出血癥狀，且（204 PLT≥100×10⁹/L^[9] 。總有效為有效與顯效之和。

1.3.2Th1/Th2相關細胞因子表達水平分別在治療前后采集患者 5mL 靜脈血，采用臺式離心機（上海安亭科學化學儀器廠，型號：TD-60B） 6000r/min 離心 5min 處理樣本，通過酶聯免疫吸附法檢測外周血中Th1型細胞因子（ IFN-γ 、TNF- ∝ ）和 Th2 型細胞因子（IL-6、IL-10）的表達水平。

1.3.3凝血功能分別在治療前后采集患者 5mL 靜脈血，采用臺式離心機（上海安亭科學化學儀器廠，型號：TD-60B） 6000r/min 離心 5min 處理后，采用凝固法檢測凝血功能相關指標，包括PT及APTT。

1.3.4不良反應包括感染、疼痛、惡心嘔吐、血壓／血糖升高及肝功能異常等，對比兩組患者不良反應的發生情況。

1.4統計學處理

用SPSS21.0處理數據，計數資料用率（ % ）描述，用 χ² 檢驗；計量資料符合正態分布的用“ ；描述，組內比較用配對 χ_t 檢驗，組間比較用獨立樣本 χ_t 檢驗；以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組基線資料比較

對照組：男36例，女44例;年齡（ 33.16±5.61 ）歲；病程（ 18.25±2.46 ）個月；PLT（ 7.45±1.27 ）×10⁹/L 。觀察組：男37例，女43例；年齡（ 32.67±5.64 ）歲；病程（ 17.82±2.56 ）個月；PLT（ 7.63±1.14 ） ×10⁹/L 。以上資料對比差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ），具有可比性。

2.2 兩組總有效率比較

治療后，觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（ χ²=5.331 ， P=0.021 ），見表1。

表1兩組總有效率比較 例 （%

2.3兩組Th1/Th2相關細胞因子表達水平比較

治療前，兩組 IFN-γ 、TNF- ∝ 、 IL-6 及IL-10水平比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）；治療后，兩組 IFN-γ 、TNF- ∝ 及IL-6水平低于治療前，且觀察組低于對照組，而兩組IL-10水平高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）。見表2。

2.4兩組凝血功能比較

治療前后，兩組PT及APTT組內及組間比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ），見表3。

2.5 兩組不良反應比較

治療期間，觀察組不良反應發生率高于對照組，但差異無統計學意義（ χ²=1.053 ， P=0.305 ），見表4。

表2兩組Th1/Th2相關細胞因子表達水平比較 ）

ng/L

表3兩組凝血功能比較 ）

表4兩組不良反應比較 例 （% ）

3討論

慢性ITP在臨床上主要呈現出多種出血相關癥狀，常見的有牙齦部位出血、皮下組織出血，以及皮膚表面出現紫癲和瘀點等，病情嚴重時甚至可能引發體內重要內臟器官出血，乃至危及生命的顱內出血情況[10-1]。靜注人免疫球蛋白（ pH4 ）是從血液制品中高濃度提煉的免疫球蛋白，能夠有效中和患者體內的PLT抗體，通過結合PLT表面的糖蛋白，抑制巨噬細胞的功能，并通過競爭機制減弱單核巨噬細胞受體對PLT的吞噬作用，還在PLT表面形成一層保護膜，從而增加PLT計數，改善患者的出血癥狀[12]。且海曲泊帕乙醇胺片作為一種新型的TPO-RA，在慢性ITP患者的小樣本治療研究中已明確證實具有良好的耐受性，同時在改善患者病情方面展現出顯著的療效[13]

本研究治療后，觀察組總有效率高于對照組（ Plt;0.05 ），提示靜注人免疫球蛋白（ pH4 ）沖擊治療后序貫海曲泊帕乙醇胺片治療慢性ITP患者可促進PLT水平的升高，具有良好的診療效果。結果顯示治療后，觀察組IFN- γ 、TNF- ∝ 及IL-6水平低于對照組，而觀察組IL-10水平高于對照組，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）。提示通過本研究藥物治療可調整 Th1/Th2的平衡紊亂，從而控制 IFN-γ ！TNF- ∝ 、IL-6及IL-10表達水平，并且聯合用藥較單一用藥具有顯著優勢。在ITP的發病機制中，Th1/Th2的失衡被認為是ITP發病的重要因素之一，而Th1細胞特異性合成分泌 IFN-γ 、TNF- ∝ 等和Th2分泌的IL-6、IL-10等細胞因子，在免疫激活和炎癥反應中起重要作用，改善Th1/Th2的平衡，可顯著提高臨床療效，促進患者恢復機體免疫功能[14]。T細胞所分泌的 Th1 細胞，在機體免疫過程中主要負責介導細胞免疫反應，同時研究發現其還能夠誘導相關疾病的發生，并進一步加速疾病的發展進程；而T細胞分泌的Th2細胞，則具有阻止疾病發作、有效緩解病情的作用[15-16]。Th2分泌的炎癥因子IL-6在ITP發病中參與血小板破壞和體液免疫應答，能活化淋巴細胞、促進抗體分泌以發揮自身免疫調節作用，此外TNF- ∝ 能直接促進IL-6分化，增加 PLT抗體，進一步破壞 PLT[5]。 IFN-γ （204號是具有廣泛免疫調節的淋巴分子，在自身免疫性疾病等病理狀態下， IFN-γ 表達水平異常上升，對巨噬細胞的過度激活，從而增加炎癥反應和對自身組織PLT的攻擊[7]。IL-10是一種通過其異質二聚體受體激活JAK/STAT信號通路，從而改變免疫基因表達、抑制單核細胞和巨噬細胞釋放促炎因子的抗炎細胞因子[8]。分析原因可能是靜注人免疫球蛋白（ pH4 ）通過封閉脾臟中巨噬細胞的Fc受體，有效阻止了被自身抗體包被的PLT被吞噬，進而防止PLT的破壞；還具有廣泛的免疫調節功能，包括抑制抗體的生成和結合、抑制炎癥細胞因子的產生以及抑制補體系統的激活，共同促進了Th1/Th2細胞因子平衡的恢復[19-20]。海曲泊帕乙醇胺片借助活化TPO受體，促進骨髓中的巨核細胞增殖和分化，進而提升PLT的產生，減輕炎癥，還可以通過調節免疫系統的功能，減少對PLT的免疫攻擊，調節ITP患者的體液免疫功能，維持機體Th1/Th2細胞因子的平衡[21]。從而抑制 IFN-γ 、TNF- α 、IL-6及促進IL-10的分泌，緩解自身免疫反應，減少炎癥，改善患者的臨床癥狀。本研究治療前后，兩組慢性ITP患者PT及APTT組內及組間差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ），提示靜注人免疫球蛋白（ pH4 ）沖擊治療后序貫海曲泊帕乙醇胺片治療對于患者的凝血功能無不良影響。原因可能在于靜注人免疫球蛋白（ pH4 ）主要通過調節免疫系統，封閉自身抗體對血小板的破壞，從而提升血小板數量，對凝血因子的影響較小。同時海曲泊帕乙醇胺片主要是通過抑制DNA合成來減少血小板生成，而不是通過影響凝血因子來發揮作用。因此，二者聯合使用在發揮治療ITP 作用的同時，不會顯著改變PT和APTT。

本研究結果顯示兩組慢性ITP患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ），發生疼痛、感染、惡心嘔吐及血壓/血糖升高等不良反應，出現2例肝功能異常并予以保肝藥物治療后恢復，未出現嚴重不良反應而導致停藥，表明靜注人免疫球蛋白（pH4）進行沖擊治療后，使用海曲泊帕乙醇胺片對慢性ITP患者展開治療，具有良好的安全性，能在有效治療疾病的同時保障患者身體狀況穩定。已有相關研究證實，慢性ITP患者在使用海曲泊帕乙醇胺片進行藥物治療時，會使肝功能異常的發生風險有所增加，但臨床實踐中發現，患者在口服保肝藥物進行對癥治療后，其肝功能指標均可恢復至正常水平[22]。同樣在不良反應方面，宮曉麗等[23]研究證實ITP患者使用靜注人免疫球蛋白（pH4）不會增加不良反應，以及劉菲等[24研究中雖然海曲泊帕乙醇胺片聯用潑尼松不良反應高于單獨使用潑尼松，但總體評估該方案安全性良好。

綜上所述，靜注人免疫球蛋白（ pH4 ）聯合海曲泊帕乙醇胺片治療慢性ITP對患者中顯示出良好療效，可以改善患者的臨床癥狀，同時有助于促進患者外周血Th1/Th2相關細胞因子表達水平，對患者的凝血功能無不良影響，具備良好的安全性，可為慢性ITP臨床用藥提供參考。

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