利妥昔單抗聯(lián)合阿魏酸哌嗪治療慢性腎小球腎炎的效果

慢性腎小球腎炎是起源于腎小球的炎性病變，病因包括感染、免疫系統(tǒng)疾病、代謝、遺傳等，患者起病隱匿，早期無明顯癥狀，隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)水腫、血尿、蛋白尿、血壓升高、乏力、食欲減退、腰部酸痛等癥狀，部分患者腎功能急劇減退，產(chǎn)生尿毒癥等相關(guān)癥狀[1-2]。臨床治療慢性腎小球腎炎的主要方案為藥物綜合干預(yù)，以緩解蛋白尿，延緩腎功能進(jìn)展為主要目標(biāo)[3。阿魏酸哌嗪為常規(guī)基礎(chǔ)治療藥物，其主要作用為抑制血小板聚集、舒張血管、緩解血管痙攣，改善腎臟血液循環(huán)狀態(tài)，并可抑制腎小球系膜增殖，延緩及阻斷腎小球硬化，可輔助改善腎功能[4。慢性腎小球腎炎患者發(fā)病病因復(fù)雜，單純采用阿魏酸哌嗪治療效果相對有限[5]。利妥昔單抗為人工合成單克隆抗體，可有效治療多種免疫性疾病，部分研究將其應(yīng)用于慢性腎小球腎炎治療中取得良好效果。本研究共擇取82例慢性腎小球腎炎患者，探析利妥昔單抗聯(lián)合阿魏酸哌嗪治療的臨床效果。

1資料與方法

1.1一般資料

擇取2021年6月一2024年6月慶陽市人民醫(yī)院腎病科收治的82例慢性腎小球腎炎患者，實施雙盲隨機對照試驗。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)腎功能等檢查與文獻(xiàn)[7]《臨床腎臟病學(xué)》中慢性腎小球腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)相符。（2）各項生命體征穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他腎臟病變。（2）合并局部或全身感染性病變、惡性腫瘤。藥物過敏或入組前1周接受其他藥物治療干預(yù)。依據(jù)病歷號單雙數(shù)分為試驗組（ n=41 ）、對照組（ n=41 ）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會核準(zhǔn)研究方案，患者簽署研究方案同意文件。

1.2 方法

兩組均行基礎(chǔ)常規(guī)治療干預(yù)，控制血壓及尿蛋白水平，防治各類感染，抗凝，維持機體酸堿與電解質(zhì)平衡，避免患者過度勞累，指導(dǎo)患者飲食中減少蛋白質(zhì)、脂肪、鹽攝入量。

對照組給予阿魏酸哌嗪片（康普藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H43021760， 50mg ）治療， 100mg/ 次，3次/d，共治療12周。

試驗組在對照組基礎(chǔ)上增加利妥昔單抗注射液（正大天晴藥業(yè)集團南京順欣制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20230033， 100mg：10mL ）治療，取利妥昔單抗注射液 1000mg 與 0.9% 氯化鈉溶液（山東齊都藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H37020764， 500mL ：4.5g ） 1 000mL 混合后靜脈滴注，治療第1個小時利妥昔單抗給藥速率為 50mg/h ， ^1h 后每30分鐘增加 50mg ，最大給藥速率為 200mg/h ，每2周1次，共治療4周。

1.3觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）治療12周后評估兩組治療總有效率，臨床癥狀均消失，腎功能各項指標(biāo)均正常為顯效；臨床癥狀明顯減輕，腎功能各項指標(biāo)均好轉(zhuǎn)為有效；患者評估結(jié)果不符合顯效、有效標(biāo)準(zhǔn)為無效；顯效、有效患者占比之和為治療總有效率。（2）治療前與治療12周后（治療后）檢測兩組腎功能指標(biāo)，采集 24h 尿液樣本，采用凱氏定氮法檢測 24h 尿蛋白定量，采用尿常規(guī)檢驗法檢測尿紅細(xì)胞水平。采集兩組清晨空腹血液樣本 5mL ，采用酶促動力法測定 Scr 水平，采用分光光度法測定BUN水平。（3）治療前與治療后檢測兩組炎癥因子水平，采集兩組清晨空腹血液樣本 5mL ，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測 IL-1β 、IL-17、TNF- ∝ 水平。（4）治療前與治療后檢測兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)，采集兩組清晨空腹血液樣本 5mL ，采用比色法測定丙二醛（MDA）水平，采用微板法測定谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）水平，采用微量法測定超氧化物歧化酶（SOD）水平。（5）統(tǒng)計兩組皮疹、水腫、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS23.0軟件計算各類數(shù)據(jù)，計量資料為‘ ”，組間比較檢驗方法為獨立樣本 χ_t 檢驗，組內(nèi)比較檢驗方法為配對 χ_t 檢驗；計數(shù)資料為率（% ），檢驗方法為 χ² 檢驗， Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 基線資料

試驗組男25例，女16例；年齡38～62歲，平均 （ 50.14±3.95 ）歲；病程1～4年，平均（ 2.42±0.38 ）年；局灶節(jié)段性腎小球病變19例，彌漫性腎小球腎炎13例，硬化性腎小球腎炎9例。對照組男27例，女14例；年齡41～60歲，平均（ 50.09±3.87 ）歲；病程1～3年，平均（ 2.38±0.35 ））年；局灶節(jié)段性腎小球病變21例，彌漫性腎小球腎炎11例，硬化性腎小球腎炎9例。兩組基線資料有可比性（ Pgt;0.05 ）。

2.2治療總有效率比較

與對照組相比，試驗組治療總有效率明顯更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ χ²=4.100 ， P=0.042 ），見表1。

2.3腎功能指標(biāo)比較

治療前，兩組腎功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；治療后，兩組 Scr 、BUN、 24h 尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞均較治療前下降，且試驗組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。見表2。

2.4炎癥因子指標(biāo)比較

治療前，兩組炎癥因子指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；治療后，兩組 IL-1β 、IL-17、TNF- ∝ 明顯低于治療前，試驗組明顯比對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。見表3。

2.5氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療前，兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；治療后，兩組MDA水平明顯低于治療前，GSH-PX、SOD水平明顯高于治療前，試驗組SOD、GSH-PX比對照組高，MDA比對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。見表4。

* 與本組治療前對比， Plt;0.05

表3兩組炎癥因子指標(biāo)比較 ）

*與本組治療前對比， Plt;0.05

表4兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 ）

*與本組治療前對比， Plt;0.05

2.6不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ χ²=0.213 ， P=0.644 ），見表5。

表5兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3討論

相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，慢性腎小球腎炎是我國目前導(dǎo)致終末期腎病的主要病因，發(fā)病人群多為中老年人，男性發(fā)病率高于女性。慢性腎小球腎炎可導(dǎo)致高血壓、水腫、蛋白尿、血尿等癥狀，部分患者合并腎病綜合征、腎功能衰竭、機體代謝嚴(yán)重紊亂、多項生命體征異常，需及早進(jìn)行治療[

李鵑等[研究表明，利妥昔單抗治療慢性腎小球腎炎效果顯著，本研究中，治療總有效率數(shù)據(jù)顯示試驗組明顯高于對照組，提示利妥昔單抗聯(lián)合阿魏酸哌嗪可獲得理想療效。阿魏酸哌嗪為慢性腎小球腎炎的基礎(chǔ)治療藥物，其主要作用是抑制內(nèi)皮素-1，延緩腎小球系膜組織增殖，抑制腎小球硬化，并可對血栓素 A₂ 產(chǎn)生拮抗作用，有效抑制血小板聚集，舒張腎臟血管，改善腎臟血液循環(huán)，進(jìn)而緩解多種臨床癥狀[]。慢性腎小球腎炎發(fā)病機制復(fù)雜，僅采用阿魏酸哌嗪治療途徑單一，部分患者腎功能及臨床癥狀未有效改善。臨床研究表明，免疫損傷介質(zhì)、免疫球蛋白水平升高是慢性腎小球腎炎的重要病變特征，免疫球蛋白屬于原位及循環(huán)免疫復(fù)合物的主要成分，此類物質(zhì)介導(dǎo)的抗體與抗原反應(yīng)可導(dǎo)致腎臟炎癥反應(yīng)加重，異常免疫反應(yīng)可損壞腎小球組織，使腎基底膜電荷屏障及物理屏障喪失，進(jìn)而誘發(fā)多種臨床癥狀[12-13]。利妥昔單抗可特異性拮抗B細(xì)胞表面CD20抗原，通過抗體依賴細(xì)胞毒性作用機制及補體細(xì)胞毒性作用，殺滅部分B淋巴細(xì)胞，有效抑制體液免疫反應(yīng)，進(jìn)而保護(hù)腎小球組織，輔助改善治療效果[4]。采用利妥昔單抗聯(lián)合阿魏酸哌嗪治療可同步實現(xiàn)抑制腎小球硬化，調(diào)節(jié)免疫，改善腎臟微循環(huán)的作用，進(jìn)而獲得理想的治療效果。

本研究方案中，試驗組治療后腎功能各項指標(biāo)明顯低于對照組，董誠等[15]研究也證實利妥昔單抗可輔助改善腎功能指標(biāo)。BUN、Scr水平與腎小球濾過功能具有相關(guān)性， 24h 尿蛋白定量與腎損傷程度相關(guān)，尿紅細(xì)胞也可用于評估腎功能。阿魏酸哌嗪能夠調(diào)節(jié)腎臟微循環(huán)，延緩腎小球進(jìn)入硬化狀態(tài)，輔助改善腎功能[。利妥昔單抗是利用基因工程技術(shù)合成的CD20單克隆抗體，CD20抗原能夠誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞表達(dá)，結(jié)合特定抗體后CD20不會由細(xì)胞膜表面脫落。利妥昔單抗與B淋巴細(xì)胞中的CD20結(jié)合后可通過補體、抗體依賴途徑產(chǎn)生較強的細(xì)胞毒性反應(yīng)，清除部分B淋巴細(xì)胞，抑制體液免疫反應(yīng)，保護(hù)腎小球組織，顯著改善腎功能[7]。本研究中，炎癥因子水平數(shù)據(jù)顯示治療后試驗組明顯低于對照組，氧化應(yīng)激指標(biāo)優(yōu)勢明顯，證實聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗與阿魏酸哌嗪抗炎及抗氧化作用明顯。慢性腎小球腎炎患者受病情影響，腎小球基底膜細(xì)胞通透性降低，濾過功能下降，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)持續(xù)加重，持續(xù)炎癥刺激可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)[18]。利妥昔單抗聯(lián)合阿魏酸哌嗪可抑制體液免疫，改善腎臟微循環(huán)，抑制腎小球硬化，改善腎功能，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)[19-20]本研究中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率接近，證實利妥昔單抗聯(lián)合阿魏酸哌嗪治療安全性較高。

綜上分析，慢性腎小球腎炎患者采用利妥昔單抗聯(lián)合阿魏酸哌嗪治療效果顯著，可改善腎功能，緩解炎癥反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，用藥安全性較高。

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