陰道微生態異常與高危型人乳頭瘤病毒感染的相關性研究

子宮頸癌的發生與人乳頭瘤病毒（HPV）感染關系密切，約 99% 的子宮頸癌病例發生與高危型HPV 的持續性感染有關[-2]。宮頸組織位于陰道內，其健康狀況與陰道微生態平衡密切相關，女性陰道內通常情況下存在多種微生物群落，與其所處的宿主環境之間保持著動態且相互制約的關系[3-4]。正常陰道菌群作為生物屏障，定植于陰道黏膜上皮及其分泌液中，可通過產生酸性物質，抑制有害細菌的生長，與有害菌競爭營養物質、生存空間，減少感染的發生，并能刺激免疫系統的發育和功能，增強陰道的抵抗力，且可促進陰道組織的健康和修復，維持陰道的正常生理功能[5-σ]。一旦這種平衡被打破，可能會導致感染或宮頸疾病。本研究選擇高危型HPV陽性患者和高危型HPV陰性患者，探討陰道微生態與高危型HPV感染之間的相關性，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性選取2023年7月—2024年6月宜春市中醫院接診的105例高危型HPV陽性患者并設為觀察組，另選取105例高危型HPV陰性并設為對照組。納入標準：（1）認知功能正常；（2）月經規律，有性生活史；（3）年齡 ?18 周歲；（4）病歷資料完整。排除標準：（1）處于哺乳期或妊娠期；（2）入組前1個月內接受宮頸相關疾病治療；（3）既往有宮頸手術史或子宮切除史；（4）處于月經期；（5）存在自身免疫性疾病或HIV、乙肝、丙肝病毒感染；（6）肝腎功能不全；（7）患有嚴重的呼吸、循環系統衰竭或惡性腫瘤；（8）患有精神類疾病；（9）入組前2周內接受抗病毒、抗菌藥物治療。本研究經宜春市中醫院醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2方法

1.2.1基線資料收集所有患者入院后記錄 BMI、年齡、孕次、產次等資料。

1.2.2陰道微生態評價取膀胱截石位，用窺陰器擴張陰道，充分暴露陰道各壁。用無菌棉拭子收集陰道壁分泌樣本，對陰道微生態情況用陰道微生態聯合測定試劑盒實施檢測。判斷標準：（1）陰道微生態正常定義為陰道分泌物無假菌絲、芽生孢子、滴蟲，且 pH 值3.8～4.5、過氧化氫（-）、白細胞酯酶（-）、唾液酸苷酶（-）β-氨基半乳糖苷酶（-）。上述任意一項發生異常，則可評定為陰道微生態異常。（2）細菌性陰道病（BV）。 ① 線索細胞陽性； ② 陰道 pH 值 gt;4.5 ; ③ 陰道分泌物勻質稀薄；④ 氨臭味試驗結果呈陽性，滿足上述第 ④ 項及其他任意兩項，即可確診為BV。（3）濕片乳桿菌分級為Ⅱb級、Ⅱ級判定為乳桿菌減少。（4）陰道分泌物若存在滴蟲可判定為滴蟲性陰道炎（TV），若存在假絲酵母菌的芽生孢子、假菌絲可確診為外陰陰道假絲酵母菌病（VVC）。

1.2.3陰道微菌群檢測暴露宮頸，方法同上。宮頸口外面的分泌物用無菌棉拭子清除后，在宮頸管內約 1.5cm 位置插入無菌棉拭子，旋轉1周（順時針），停留5～10s取出，經涂片制作和顯微鏡觀察，檢測滴蟲、假絲酵母、乳酸桿菌、線索細胞等。

1.2.4HPV分型檢測在宮頸口內2～3處將專用HPV取樣器置入，旋轉約5周（順時針），停留10s后，隨后將棉拭子取出，使用HPV全自動樣品制備與PCR擴增檢測14種高危型HPV的定量值，包含12種HPV亞型，即HPV16、18和31、52、56、58、33、35、59、66、39、45、51、68等，檢測結果 ?1.0pg/mL 即為陽性。

1.3 觀察指標

（1）對比兩組陰道微生態狀況、BV、乳桿菌減少、滴蟲性陰道炎（TV）、外陰陰道假絲酵母菌病（VVC）等檢出情況。（2）分析陰道微生態檢查、陰道微菌群與HPV感染之間的關系。

1.4 統計學方法

數據用SPSS26.0軟件分析，‘ ”表示計量資料，行獨立樣本 Φ_t 檢驗；計數資料率（ % ）表示，行 χ² 檢驗，用 Φ 相關系數進行相關性分析，Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1基線資料比較

兩組BMI、年齡、孕次、產次等基線資料有可比性（ Pgt;0.05 ），見表1。

2.2 陰道菌群及微生態檢出情況比較

兩組VVC、TV發生率比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）；觀察組陰道微生態異常、BV、乳桿菌減少發生率與對照組相比較高，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）。見表2。

表1兩組基線資料對比

表2兩組陰道菌群及微生態檢出情況對比

例（%）

2.3陰道微生態檢查、陰道微菌群與HPV感染發生的關系

BV、陰道微生態異常、乳桿菌減少與高危型HPV陽性感染發生呈正相關（ Plt;0.05 ），見表3。

表3陰道微生態檢查、陰道微菌群與HPV感染發生的關系

3討論

HPV是一種嗜上皮性強烈的且存在高度的組織特異性和宿主特異性的球形DNA病毒，目前已分離出130多種HPV型別，其中40個以上的型別與生殖道感染有關[7-8]。至少有 80% 的女性一生中會感染HPV，多數屬于一過性感染，HPV感染后可經自身免疫系統調節，一般無須治療便可在短時間內被免疫系統自動清除，其中約有 10% 患者會發生為持續感染，10～15年引起子宮頸上皮內病變，最終進展為子宮頸癌[9-10]。女性陰道微生態系統內寄居著多種微生物，包括專性厭氧菌、革蘭陰性/陽性需氧菌等，各微生物之間通過競爭、共生等方式維持動態平衡，相互制約，是人體微生態系統的關鍵組成部分[I-2]。健康的微生物群落，尤其是乳酸桿菌，可產生乳酸等酸性物質，維持陰道的酸性環境，對有害菌的生長形成抑制，并可增強陰道的抵抗力，預防疾病和感染發生，也能通過多種機制促進陰道組織的健康和修復，維持陰道的正常生理功能。而絕經前女性陰道微生物群多以乳酸桿菌為主，其能產生乳酸、細菌素、過氧化氫，創造低 pH 環境，且乳酸桿菌可產生乳酸、類細菌素、過氧化氫、短鏈脂肪酸、細菌素等抗菌物質，還能黏附在陰道上皮細胞表面，結合陰道上皮細胞上的受體，形成空間占位性保護，從而刺激局部免疫、抵御其他病原微生物感染[13-14]。一旦機體免疫功能降低，會減弱抵抗病原菌侵襲抵抗能力，大量病原菌入侵，損傷陰道上皮屏障，且降低維持陰道微生態平衡的乳酸桿菌功能，誘發陰道微生態異常，增加HPV侵襲風險[15-16]

張淑艷等[1研究顯示，HR-HPV感染組和HR-HPV未感染組的清潔度、 pH 值、過氧化氫、唾液酸苷酶、白細胞脂酶和BV的異常率差異顯著；陰道清潔度、 pH 值、白細胞脂酶和BV是HR-HPV感染的危險因素（ Plt;0.05 ），認為陰道微生態變化與高危型HPV感染密切相關。本研究中，觀察組BV、陰道微生態異常、乳桿菌減少發生率較對照組高（ Plt;0.05 ）；BV、陰道微生態異常、乳桿菌減少與高危型HPV陽性感染發生呈正相關（ Plt;0.05 ），與上述研究結果相似。BV可致乳桿菌數量減少，可致陰道酸堿度異常、菌群失調，使得其屏障作用減弱，增加外源性有害微生物侵襲可能性，并可能引起內源性致病菌過度繁殖，易誘發陰道、盆腔疾病，增加HPV侵襲風險[18]。乳桿菌屬于優勢菌，能夠通過多種作用維持陰道微生態平衡，如刺激宿主局部免疫反應、自身細胞成分的抗菌作用、釋放抗菌物質等，同時還能產生過氧化氫，過氧化氫能抑制其他有害微生物的生長，利于維持陰道微生態平衡[19]。乳桿菌是陰道內產生過氧化氫的主要菌群，能阻礙病原體生長、繁殖，提高陰道自凈能力。當陰道內乳桿菌數量減少時，難以抑制其他病原菌和保護陰道酸性環境，進而打破陰道微生態的動態平衡，加德納菌等致病菌會迅速繁殖并占據主導地位，促使陰道內pH值發生改變，改變鱗狀上皮化生時間，并影響上皮細胞發育，還可能產生丁酸、丙酸等代謝產物，損傷宮頸上皮細胞，HPV感染概率大大提高。乳桿菌數量減少時，機體屏障作用消失，可致致病微生物過度繁殖，促使HPV持續感染，提高高危型HPV發生風險。HPV感染后，其會被自然殺傷細胞等先天免疫細胞清除，進而誘發炎癥免疫反應，招募更多的巨噬細胞、細胞朗格漢斯、樹突狀細胞等，其會加劇炎癥并激活適應性免疫細胞；HPV感染誘導DNA氧化損傷，增加活性氧水平，導致細胞損傷和基因突變；HPV感染可通過誘導DNA氧化損傷參與致癌過程，而HPV編碼的E6和E7蛋白通過與宿主細胞內的抑癌蛋白結合，對細胞凋亡形成抑制，促進細胞無限增殖，并會干擾宿主免疫應答，降低機體對病毒的清除能力。而HPV感染可致陰道內有害菌增多，相應的減少陰道內乳酸桿菌數量，破壞陰道微生態平衡，還通過影響黏膜新陳代謝和宿主免疫，進一步破壞陰道微生態環境平衡，形成惡性循環，增加了HPV感染的持續性和子宮頸癌的風險[20-21]。本研究納人樣本量偏小、樣本納入僅局限于本院；未分析陰道清潔度與高危型HPV感染發生的關系；未分析衣原體、霉菌等衣原體、與高危型HPV感染之間的關系等，仍存在諸多不足，后期仍需擴大樣本納入范圍并增加樣本量實施深人研究。

綜上所述，高危型HPV感染與陰道微生態異常存在相關性，臨床需加強治療，以預防高危型HPV感染。

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