延長藥品生命周期的策略

隨著一些重磅炸彈藥品專利權的終止，感到壓力的制藥工業把注意力集中到知識產權上。由于市場獨占權每延長一個月就意味著額外得到 5千萬美元或更多的收入，因此制藥公司盡全力阻止非專利競爭的進入。

反過來，這種競爭改變了制藥工業發現和開發藥品的方法。最直接的改變就是大制藥公司越來越多地依賴通過購買許可證、合并，以及購買有希望盈利的處在開發后期的化合物。盡管這種情況有利于生物技術和中小型制藥公司，但并沒有對目前藥品開發具有本質的挑戰。面對巨型炸彈藥物開發匱乏的前景，制藥公司為了實現產品的最大化收益，必須密切注意產品生命周期的管理方法。

首先受到關注的領域就是知識產權（IP）策略。制藥工業領袖已從依賴少數初期開發階段的專利，轉移到用更綜合的戰略性策略來阻止競爭者的進入，同時擴大對高收益藥品的知識產權保護。

本文詳述了支持知識產權策略所需的工具和資源，并描述了一個明確的路標來幫助制藥工業的決策者把產品特權的收益最大化。

專利基本知識

專利能夠被承認是基于在提交發明時的創新性。專利持有者被賦予一種權力用來阻止其他人制造、使用、銷售、或提供任何該專利相關產品進行銷售。美國和其他國家的專利權通常是從有效的最早的文件日期起20年到期。

一項專利的兩個關鍵方面是優先權日期和其所享有的權利。在美國，專利系統是建立在“第一發明”這個概念上的。根據這一概念，發明權和優先權日期依據的是最早完成一種發明的可核實的證明文件。然而，其他大部分知識產權世界是根據“第一提交”系統管理的，在這種體系下首先提出專利申請的一方被授予發明權，并且相應的提交日期決定了發明的優先日期。

無論在哪種體系中，擁有較早優先權的專利文件都比較晚的專利文件在類似產品中更具有法律效力。另外，一個專利所覆蓋的范圍由它所享有的權利決定。因此，獲得早期專利可享有廣泛的權利，這樣才能在一個逐漸形成的市場內自由運作。相反地，專利提交得晚就必須不同于該領域中較早的文獻和專利，結果就是只獲得“狹窄”的權利。在很多例子中，近期專利的持有者試圖把他們的權力解釋得更廣泛，但是在早期審查過程中就被專利文件歷史中僅獲得了狹窄范圍的記載泄露了秘密。

Hatch-Waxman法案

在制藥工業中，美國的專利法案和FDA都可以管理一種產品的獨占權。這種合作的一個例子是，如果一個生產商完成一次兒科臨床試驗，那么FDA有權給予該種藥品市場獨占期自動6個月的延期。“藥品價格競爭和專利期限補償法案”，也被稱為Hatch-Waxman， 對FDA的專利法規做出了幾點特定的修改。

該法案于1984年被議會通過，它想要在創新藥品公司對回收研究和開發成本的需要與同時通過鼓勵開發非專利替代物來為消費者提供折扣之間達到一個平衡。

對于開發藥品的公司，Hatch-Waxman在兩個關鍵方面影響IP策略的表達。首先，它特別允許非專利生產者在一項專利過期前生產、發展、和試驗他們復制的專利產品，而這通常被認為是違法的。其次，它要求如果生產者知道一種非專利藥品的引進將違反一項未過期的專利藥品，則FDA必須在長達30個月的時間內保留對該非專利藥品的審批。對該非專利藥品的審批保留30個月的期限將持續有效直到以下任何一個條件實現：

● 所有專利聲明期滿

● 法院宣布該產品未違反專利或該專利無效

● 30個月期滿

Hatch-Waxman法案在公司保護他們的專利權的策略中扮演重要的角色，阿斯利康公司保護Prilosec（奧美拉唑）的特權的方法就是一個例子。通過對該化合物的一次成功的兒科試驗和提出多種違反專利權的訴訟，反對非專利生產者進入他的市場而產生威脅，阿斯利康獲得了該藥品市場獨占權很長時間的延長。

現在Hatch-Waxman法規正處于一個不穩定的狀態。直到前不久，還沒有對一家公司可以依法獲得的30個月獨占權延期的產品數量進行限制。但是在今年6月，FDA改變了它的法規，限制制藥公司只能保留一種產品的30個月的延期。同樣地，聯邦貿易委員會(FTC)準備處理布邁—施貴寶、葛蘭素—史克和其他一些公司，它們被指控濫用Hatch-Waxman法案為那些覆蓋沒有創新特色的膠囊形狀、顏色或包裝這種“膚淺”的專利申請30個月的獨占權延期。所謂的“防御性專利”是FTC威脅要從創新制藥公司的武器庫中撤掉的一種策略，以此確保只有在真正有創新的概念被提出時才能獲得獨占權延期。

建立一個強有力的專利策略

一個IP策略必須能提供在一定的基礎水平上，在期望的市場內運作自由。公司需要進行逐地區的進行自由運作分析，以此來確認可能涵蓋他們的產品和相關過程的所有IP。 在這個階段，任何不在公司控制下的相關專利都必須得到許可，或者該公司必須準備好辯論那些基于優先技術的專利是無效的。

然而，在達到這一步點前，執行官必須就如何構造這種組合策略做出評判決定。一項特權的長期目標將直接影響專利被提出的形式和范圍。在過去，制藥工業依靠的是早期“物質成分”的專利，這些專利僅擁有狹窄且容易防御的權力。雖然它可以保證在期望市場內自由運作，但是這種策略在支持產品生命周期管理目標方面受到其自身能力的限制。這項缺點可以由禮萊公司在Proza(氟西汀)的經驗為例證明。在這個例子中，該公司所依賴的唯一一項專利在市場獨占的最后一年中，使該產品暴露于非專利生產者的攻擊下。可供選擇的另一種方法是戰略性專利，如阿斯利康公司的后期專利文件所證明的，該文件為公司贏得把消費者轉移到他的下一代產品-艾索拉唑(esomprazole)上所需的時間。戰略性專利需要在藥品開發循環期間提交無數的專利。提交的專利文件必須包含變更范圍的要求并且應該涵蓋現在正處于開發中的復合物，同時為下一代藥品打下基礎。

具體步驟

為了把一項特權的長期利益最大化，不管是IP還是非IP，制藥公司都必須在藥品生命周期的整個過程中采取幾個步驟。

早期發現階段：當研究者確認出一種有希望領先的化合物，公司必須提交一系列最初的核心專利申請，這些申請涵蓋了該物質的特殊成分和任何與之有關的化合物種類或化學結構。一旦各種各樣管理上的障礙物被清除，那些申請將形成專利保護和相關市場獨占權的基礎。因此，至關重要的是這些專利所享有的權利既要廣泛到能夠包括該藥品以后的形式，也要狹窄到能禁得住任何宣稱專利無效的質疑。對該化合物及其相關結構進行一次全面的自由運作研究是確保該專利能夠符合以上特點的一個明智的步驟。

開發階段：當研究對化合物的毒理學和生物學性質的最有效利用時，公司必須另外提交專利以涵蓋新的成分。在這個階段，同樣至關重要的是，公司開始提交IP涵蓋已證明的體外生物活性并提供該化合物潛在的治療用途。由于那些專利將形成公司防御的第一道防線，最重要的是它們的范圍應十分廣泛并且仍留有可保護性。發掘專利技術和非專利技術來探索體外資料提示的所有可能的治療途徑也是很重要的。

臨床階段：當該化合物進入臨床階段，開發小組的成員們必須經歷一次思想上的根本轉變并開始開發一項所有權策略。在必須面對管理機構要明確表示配方、劑型和生產方法的同時，還必須考慮如何延長一項特權的壽命。因此，在這個時期提交的專利，包括主要的配方和生產方法，必須涵蓋可能遭到非專利競爭者追蹤的所有工作領域。

入市后階段：一旦FDA批準了該藥品，時鐘就開始計算該公司將多快面對來自非專利生產者的第一次挑戰。近年來，非專利公司越來越早地在品牌藥品的生命周期中提出合法的挑戰，而且經常是在專利期滿前很多年。在新藥申請批準信上的墨水還沒有干之前，特權小組就應該采取步驟擴展和最大化產品的市場獨占權。 入市后階段的關鍵策略可以大致分成三個領域：科學領域、管理領域和市場領域。

科學領域的方法包括對改變藥品的藥代動力學或副作用情況的修正，具體包括：

● 賦形劑/化合物的改變

● 緩釋形式

● 藥品復方

● 轉運系統

● 單體同分異構體的形式

那些修正和他們的專利代表了下一代形式的開發框架，使得研制開發或管理費用的進一步投資最小化。

在管理的前沿，公司應該在合適的時候實施兩項先發制人的策略。FDA為那些進行實驗來證明現已批準成人使用的藥品在兒科的有效性的公司額外6個月的市場獨占，以此作為一種刺激形式。雖然這需要額外的臨床試驗，但是從這無競爭的6個月里所獲得的收入通常大于試驗的花費。

另外一個管理上的策略涉及到提出對專利期進行補償，這是依據Hatch-Waxman法案中的一個條例。該條例為生產者提供高達5年的額外市場獨占權，作為對專利壽命在不正常的長期審評過程中受到損失的一種補償。

還有一個管理上的策略也與Hatch-Waxman法案有關。當一個創新公司被告知一個非專利生產者與其簡化的新藥申請一起提交了一個第Ⅳ條款的保證時，可以運用這項策略。如果非專利公司相信現有的專利所提供的獨占權是無效的或者非專利產品并沒有違反該專利所提供的獨占權，那么非專利公司就可以提供這樣一種保證。對此，品牌藥品的生產者可以控告非專利藥品違反了現在的有效專利，從而在所有專利問題被解決前產生一個30個月的保留期。

雖然所有藥品生產都可以使用那個策略，但是它對于那些對產品建立了強有力且良好整合的IP組合策略的公司最有效，因此可以免除各種各樣的問題，并能增加發現任何一種非專利產品進入市場侵害的可能性。

最后，當管理上的策略已經用盡時，公司可以使用基于市場的策略。如果一個公司在開發下一代產品上是成功的，它本應注意轉換現在的消費者的最佳時間。一個占優勢的市場力量是幫助完成消費者類型轉變的有力工具。另一個觀點是由品牌藥品的生產者開發和上市一種非專利藥品或者非處方藥品。先會—普勞使用后一策略來應付其銷量極好的過敏藥Claritin(氯雷他定)的專利期滿。類似地，在最后面對非專利競爭時，開發和上市一種低價的非專利形式是一種強大的工具可以幫助阻止一個公司的部分市場被侵蝕。

企業內在的沖突

對IP策略進行了全面地思考僅僅是完成了事情的一半。一個關鍵的問題就是如何最好的貫徹執行。建立在波士頓的Goodman Associates的研究表明，由于有關藥品發明和開發的時限較長，因此知識產權在制藥工業中受到的關注要比在許多其它工業中受到的關注更分散。另外，研制開發、商業開發、市場銷售和法律部門多變的且經常是對立的議程也使得一項專利策略更加瑣碎。那些各種各樣的小組的職責將導致一項不協調的有時甚至是不合邏輯的IP方法。結果一種藥品的IP組合策略在藥品發現和開發階段以后保持相對不變，由此導致對早期提交的文件過分依賴，這種依賴是危險的。

改善這種狀況的一個方法是由所有的支持者提供給決策者必須的資源來形成一個正確的IP管理策略。最重要的目標是從世界范圍內提供那些獨立的、關鍵性的IP信息，這些信息可能影響公司自由運作或專利特權。數據庫檢索是重要的，但它是有限的，因為一次關鍵詞檢索中可能漏掉50%以上的關鍵性的優先技術。公司的研究員必須既在他們母語中對專利進行全面的手工檢索，同時在世界范圍內的關鍵領域中進行手工檢索。考慮到全世界專利文件的數量，信息超載是一個嚴重的問題。其結果可能是削弱了鑒別重要的技術趨勢的能力，隨之而來的是很壞的決定。

使用一種IP可視技術是管理上述材料的一種有效方法，因為它可以提供關鍵競爭領域中有價值的信息，并且降低了離線分析關鍵信息的困難。在全面、范圍廣泛的IP檢索的基礎上，它能夠提供以事實為依據的方法，在組織大量數據的同時幫助確認提交專利的時機。

把涵蓋Prilosec、Nexium以及核心奧美拉唑化合物的這些專利排列在一張坐標圖上，其X軸表示優先日期，Y軸表示技術或臨床類別，例如轉運方式、賦形劑和外衣、適用的疾病等，這張圖清楚的表現出阿斯利康公司如何設計和執行它的IP策略。

IP前景展望

雖然一些公司已經開始把IP作為一筆可以指導新產品開發、合作、購進和長期研發的投資組合管理的重要財富，并且給予高度評價。但是總的來說，制藥工業并沒有完全理解或重視知識產權。商業發展、研制開發、新藥開發以及市場銷售這些需要可靠的IP數據和分析的運作單位也經常被儲藏起來。很多公司沒有有效利用或實施IP策略，其結果就是如何分配關鍵性的研發資金的重要決定與IP策略相脫節。

在一個管理規章不斷變化的環境中，戰略性專利在產品生命周期的每一個關鍵階段變得更加必不可少。為了執行以IP為宗旨的產品周期管理方法，公司需要對如何組織和管理IP的功能進行改進，從他們發掘和分析優先技術的方法到如何使IP情報在機構的各部分中暢通無阻。

正在形成的競爭環境包括聯合治療的增加，取得專利的可能性由于基因學和信息學不再受到限制，這種環境需要投資額外的資金用于設計IP財富上。