佰易再敲藥監(jiān)警鐘

注射旨在提高人體免疫能力的免疫球蛋白，反令患者呈現(xiàn)丙肝抗體陽性。齊二藥、“欣弗”事件之后未及半年，藥品安全和公共衛(wèi)生問題再次因“佰易事件”，引發(fā)國人強(qiáng)烈關(guān)注。

1月23日，衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)布通報：廣東佰易藥業(yè)有限公司（下稱佰易）在生產(chǎn)靜注人免疫球蛋白過程中存在違規(guī)行為，并在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)該企業(yè)的部分產(chǎn)品導(dǎo)致患者出現(xiàn)丙肝抗體陽性；經(jīng)專家論證，與該企業(yè)的涉嫌產(chǎn)品存在關(guān)聯(lián)性。

為保證公眾用藥安全，衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)出通知，要求各地暫時停止銷售和使用該公司生產(chǎn)的靜注人免疫球蛋白。

進(jìn)一步的消息指出，涉嫌藥品已流向國內(nèi)12個省（區(qū)、市）。

在中國生物制品行業(yè)，佰易非無名之輩。截至2006年11月，佰易產(chǎn)值已過億元，實現(xiàn)利稅4000多萬元。

血液制品因無法完全排除傳染已知或者未知致病因子的潛在可能性，具有較高風(fēng)險，歷來是國家食品藥品監(jiān)督管理局的重點監(jiān)管對象。佰易，一家通過GMP認(rèn)證并獲GMP再認(rèn)證的血液制品企業(yè)，卻生產(chǎn)出問題藥品，繼而毫無阻攔地進(jìn)入流通市場，再一次為目前國內(nèi)藥品監(jiān)督管理體系敲響警鐘。

套用批號逃避監(jiān)管

靜注人免疫球蛋白是臨床上應(yīng)用較廣的一種藥物，主要用于免疫功能比較低下的病人，比如一些慢性病患者、腫瘤病人和艾滋病患者。

1月12日，某論壇出現(xiàn)一個名為“全國緊急封存所有佰易免疫球蛋白！球蛋白出現(xiàn)重大問題！”的帖子，稱全國緊急封存所有佰易的血液制品，懷疑其血液制品受到污染。

四天后，國家藥監(jiān)局網(wǎng)站的通告證實了網(wǎng)上傳言：廣東佰易藥業(yè)有限公司因涉嫌嚴(yán)重違反GMP有關(guān)規(guī)定被查處，并被收回《藥品GMP證書》。同日，北京市衛(wèi)生局向下屬各區(qū)縣衛(wèi)生局、有關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)文，稱“近日，我局接到有關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用廣東佰易公司生產(chǎn)的20060620批注射用人免疫球蛋白（5g/100ml）的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的報告”。

1月23日，衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局組成的聯(lián)合工作組初步查明，“佰易在生產(chǎn)靜注人免疫球蛋白過程中，部分產(chǎn)品不能提供有效完整的生產(chǎn)記錄和檢驗記錄、套用正常生產(chǎn)批號上市銷售”。

截至《財經(jīng)》記者發(fā)稿，中國藥品生物制品檢定所、衛(wèi)生部臨床檢驗中心及有關(guān)方面提供的最新檢測結(jié)果表明：丙肝病毒核酸（RNA）檢定為陰性；所檢測患者丙肝抗體陽性為被動輸入所致。

所謂“被動輸入”，即意味著患者被檢測出的丙肝抗體，來自佰易免疫球蛋白。但是，由國家食品藥品監(jiān)督管理局、廣東食品藥品監(jiān)督管理局派出的調(diào)查組對佰易展開的現(xiàn)場調(diào)查，卻一度不能解釋相關(guān)部門的檢測結(jié)果。據(jù)廣東省藥監(jiān)局稽查分局局長方洪添介紹，從佰易提供的資料看，有關(guān)批號產(chǎn)品的所有生產(chǎn)記錄、銷售記錄，從投料、生產(chǎn)、檢測到入庫、出庫，數(shù)據(jù)完全吻合，沒有發(fā)現(xiàn)質(zhì)量和安全問題。

那么問題出在哪里？幾天后，調(diào)查終于有所突破。通過銷售渠道調(diào)查發(fā)現(xiàn)，佰易的實際銷售量遠(yuǎn)大于與該批次藥品生產(chǎn)記錄的生產(chǎn)量。這意味著，有部分產(chǎn)品未在該批次正常生產(chǎn)記錄中，卻套用了該批次批號。

批次生產(chǎn)記錄數(shù)據(jù)，是藥檢部門對企業(yè)生產(chǎn)進(jìn)行監(jiān)督和管理的重要的依據(jù)；套用批號，表明一部分產(chǎn)品的生產(chǎn)逃避了管理和監(jiān)督，直接后果是藥品存在安全隱患。

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，從2006年6月開始，廣東佰易藥業(yè)有限公司舊址的設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備陸續(xù)搬到新址。此前，早在1999年獲得GMP認(rèn)證的佰易一直在舊址生產(chǎn)。按國家有關(guān)規(guī)定，廠房異地搬遷，需要進(jìn)行GMP再認(rèn)證，在未取得認(rèn)證前，不能生產(chǎn)和銷售該廠的產(chǎn)品。

根據(jù)GMP再認(rèn)證證書頒發(fā)時間，佰易必須在2006年11月24日后方可重新投產(chǎn)。當(dāng)年7月4日，佰易曾寫下了承諾書，表示在新廠址通過GMP認(rèn)證和獲得GMP證書之前，不進(jìn)入市場銷售。

然而，這四個月還是成了監(jiān)管的“真空地帶”， 企業(yè)采用套用批號的違規(guī)方式，逃避了生產(chǎn)環(huán)節(jié)最基本的監(jiān)管。

禍起采血

專家認(rèn)為，在確定因輸入佰易產(chǎn)品而致患者丙肝抗體陽性的前提下，可能是兩種情況。

其一，原料血漿中即含有丙肝病毒，但嚴(yán)格按照血制品生產(chǎn)工藝生產(chǎn)，已將病毒滅活。因此血制品中會含有抗丙肝病毒抗體，但沒有病毒，輸注這種血制品不會感染丙肝。

其二，原料血漿中含有丙肝病毒，且在血制品生產(chǎn)過程中未嚴(yán)格執(zhí)行生產(chǎn)工藝，未能將病毒滅活。這樣，血制品中既會有抗丙肝病毒抗體，又會有丙肝病毒，輸注后可能導(dǎo)致丙肝病毒感染。

顯然，無論哪一種情況，問題都首先指向這批血液制品生產(chǎn)的源頭——原料環(huán)節(jié)。

血液制品的原料管理，向來為國家監(jiān)管部門所重。

一名血液制品行業(yè)人士告訴《財經(jīng)》記者，目前國內(nèi)所有血液制品生產(chǎn)廠家，均采用國際通用的低溫乙醇蛋白分離方法生產(chǎn)血液制品，但國內(nèi)血制品生產(chǎn)工藝水平仍與國際有差距。為了既不破壞血液制品中蛋白質(zhì)的生物活性，又能有效滅活病毒，在生產(chǎn)工藝尚不能達(dá)到國際水準(zhǔn)的現(xiàn)狀下，中國只能比國外更依賴原料血漿的高質(zhì)量。

2006年4月，衛(wèi)生部制定的《關(guān)于單采血漿站轉(zhuǎn)制的工作方案》規(guī)定，縣級人民政府衛(wèi)生行政部門將與單采血漿站脫鉤，單采血漿站由企業(yè)收購，并由企業(yè)全權(quán)管理和運作。

同年，國家藥監(jiān)局推行的《血液制品GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)（征求意見稿）》更將轉(zhuǎn)制結(jié)束后單采血漿站納入GMP管理。單采血漿站作為血液制品生產(chǎn)企業(yè)的原料車間，也將納入GMP管理規(guī)范，以提高單采血漿站的管理水平，保障血漿安全性。

佰易的供漿（血漿）單位之一，是廣東連山壯族瑤族自治縣單采血漿站。2005年，該采血漿站因違規(guī)跨區(qū)域采漿、頻采超采等問題遭廣東省衛(wèi)生廳清理整頓，后被佰易收購。

2006年8月9日，廣東省衛(wèi)生廳曾下發(fā)《關(guān)于廣東佰易藥業(yè)有限公司連山單采血漿站違規(guī)采漿查處情況的通報》（粵衛(wèi)〔2006〕173號），指出佰易藥業(yè)轄下的廣東連山單采血漿站存在跨區(qū)域采血和頻采等嚴(yán)重違規(guī)問題。

連山單采血漿站負(fù)責(zé)人稱，最近一次替佰易供血是2006年9月。就“佰易事件”而言，大多業(yè)界人士分析，問題的起點可能就在采血環(huán)節(jié)。

失效的GMP

2007年1月16日，國家藥監(jiān)局宣布，由于發(fā)現(xiàn)佰易“涉嫌嚴(yán)重違反GMP有關(guān)規(guī)定被查處，并被依法收回企業(yè)《藥品GMP證書》”。此時，距佰易再獲國家GMP認(rèn)證，僅僅兩個月時間。

按照血液制品生產(chǎn)安全控制措施，從原料血漿篩選、采集，直至成品出庫，對病毒的檢測一共分為四道關(guān)口：一是在采集血漿時對獻(xiàn)血員進(jìn)行體檢、免疫；二是在血漿投料前再次進(jìn)行免疫檢測，特別是對每一個人份血漿都要進(jìn)行全面復(fù)檢；三是在生產(chǎn)過程中進(jìn)行病毒滅活；四是在成品之后再度進(jìn)行免疫檢測。

當(dāng)?shù)匾幻帣z所工作人員稱，即使在采集血漿的過程中感染病毒，此后的三道關(guān)口仍有杜絕事故的機(jī)會。如果企業(yè)嚴(yán)格按照GMP規(guī)范生產(chǎn)，應(yīng)該可以在后來的生產(chǎn)環(huán)節(jié)中堵住原料問題的漏洞。

GMP（Good Manufacturing Practice），意為“良好作業(yè)規(guī)范”。依照國際慣例，此項制度注重于制造過程中產(chǎn)品質(zhì)量與衛(wèi)生安全的自主性管理，是一種行業(yè)規(guī)范。

但在中國，GMP卻成為一種藥品的市場準(zhǔn)入制；通過了GMP認(rèn)證，企業(yè)便可免除流通環(huán)節(jié)的抽檢。

因此，在實際操作中，GMP認(rèn)證，時常被不負(fù)責(zé)任的企業(yè)當(dāng)成逃避監(jiān)管的“護(hù)身符”。2006年相繼爆發(fā)的“齊二藥”假藥案和“欣弗事件”即為如此（參見《財經(jīng)》2006年第11期“致命假藥”、第17期“奪命不僅是欣弗”）。

佰易第一次獲得GMP認(rèn)證是在1999年。2006年11月，搬遷后的佰易順利獲得GMP再認(rèn)證。據(jù)當(dāng)?shù)孛襟w《韶關(guān)日報》報道，2006年11月，國家藥品GMP認(rèn)證中心專家組對新廠硬件、軟件進(jìn)行“嚴(yán)格審查”，20余天后，佰易再獲國家GMP認(rèn)證。“GMP再認(rèn)證的通過使該企業(yè)年綜合處理血漿達(dá)到800噸至1000噸，年產(chǎn)值可達(dá)到5億元以上。”

顯然，佰易兩次獲得通過的GMP認(rèn)證，似乎在整個安全控制過程無所作為。

廣東省一名某地級市藥監(jiān)局人士告訴《財經(jīng)》記者：“企業(yè)獲得GMP認(rèn)證后，就是他們自己的事了。我們沒有多少人，根本不可能時時派人去蹲點監(jiān)管。”

一位韶關(guān)市藥監(jiān)局人士說，“血液制品風(fēng)險較高，雖然企業(yè)也是屬地化管理，但主要的監(jiān)管責(zé)任在國家藥監(jiān)局和省藥監(jiān)局，我們的日常監(jiān)管沒有那么細(xì)。”

就佰易事件，《財經(jīng)》記者在調(diào)查中試圖與多家血液制品企業(yè)聯(lián)系采訪，均遭拒絕。

《財經(jīng)》記者調(diào)查得知，佰易藥業(yè)實際控制人張振海，自上世紀(jì)80年代涉足醫(yī)藥界。他先從醫(yī)藥批發(fā)環(huán)節(jié)切入，代理藥廠產(chǎn)品銷售；2000年介入藥品零售連鎖業(yè)，成立廣東康之選醫(yī)藥連鎖有限公司；2002年初將廣東省血液制品所轉(zhuǎn)制成立佰易藥業(yè)；2002年，通過股權(quán)轉(zhuǎn)讓，成為廣東神州制藥有限公司的大股東。

公開資料顯示，由張振海控制的廣州振盛醫(yī)藥集團(tuán)投資興辦的企業(yè)，包括廣東佰易藥業(yè)有限公司、廣東神州制藥有限公司兩家藥品生產(chǎn)企業(yè)，以及廣東醫(yī)藥保健品有限公司等七家。

廣東一藥監(jiān)行業(yè)人士對《財經(jīng)》記者坦言：“張振海的發(fā)家，與當(dāng)?shù)叵嚓P(guān)部門交好不無關(guān)系。”

張振海在廣東醫(yī)藥界頗具能量，其屬下公司廣東省醫(yī)藥保健品公司及子公司，在省內(nèi)各地的藥品招標(biāo)、特別是在省屬和市屬藥品招標(biāo)中頻頻中標(biāo)。

廣東省醫(yī)藥保健品公司曾幫助“齊二藥”生產(chǎn)的亮菌甲素，在廣東省中央、省屬駐穗醫(yī)療機(jī)構(gòu)2006年度藥品集中招標(biāo)中獨家中標(biāo)。“齊二藥假藥”事發(fā)，張振海并未受到牽連；而此次“佰易事件”，張振海恐難逃其責(zé)。