肺動脈高壓治療的潛力藥物即將崛起

中圖分類號：R97文獻標識碼：A文章編號：1006-1533(2007)04-0160-02

2006年11月，美國GileadSciences公司以約25億美元的價格收購了Myogen公司，并獲得了后者的一種治療肺動脈高壓（pulmonaryarteryhypertension，PAH）候選藥物安貝生坦（Ambrisentan）的所有權。由于巨大市場潛力的推動及現有藥物表現不佳的因素，安貝生坦的開發和上市無疑給這一領域藥物市場和患者均帶來了喜訊。就在剛剛過去的2006年，一系列的臨床研究結果和該領域市場的報道也紛紛表明，安貝生坦極具商業開發潛力和發展前景。而Datamonitor也預測，2007年，該產品在美國的銷售收入將達2300萬美元，且預計2010年該產品在全球的銷售額將接近5億美元。

1市場潛力巨大

肺動脈高壓是指各種原因引起的肺動脈壓力持久增高，為罕見的慢性綜合病癥，表現為肺動脈縮小、破損及血壓過高。肺動脈血管壁的增厚和損傷會促使血管縮小，小的血液凝塊會在血管中形成，最終導致血管阻塞。因為右側心肌不如左側心肌強健，更容易受到損傷，因此血管阻力的增加會加重右側心臟的工作負荷，最終導致患者右心衰竭而死亡。右心衰竭是所有類型肺動脈高壓患者致殘、致死的共同唯一因素，而肺動脈高壓也是右心衰竭的最主要原因，其病因復雜，診斷、治療棘手是該治療領域長期以來發展緩慢的主要原因。

據估計，僅美國和歐洲就有13萬肺動脈高壓患者，且其中只有1/4～1/3的患者會得到確診和治療。由于患者的肺動脈高壓通常都是在疾病的后期才被診斷出來，當病癥被進一步確診時患者生存時間已經不多。如果患者在肺動脈高壓發作后的2年時間里沒有得到有效的治療，則其存活率僅為40%～55%。

肺動脈高壓雖然不是一種較為常見的疾病，但由于近年來其發病率的節節攀升，以及醫患對此疾病認知度的提高，因此已成為漸受重視的一大類心血管疾病，該疾病治療市場也有穩步上升的趨勢。市場的發展必然會帶動藥物的開發，近年來有關其治療藥物的研究亦取得了較大的進展。尤其是隨著患者對于更為方便治療藥物的需求以及聯合用藥的日益增多，新產品在這一市場領域將有很大的發展空間。預計從2004年到2014年，肺動脈高壓治療藥物市場銷售額將從6.36億美元增加到20億美元左右，年增長率可達到11%，且該增長的動力絕大部分將來自于新產品。

2現有治療藥物不甚理想

目前，被批準的肺動脈高壓治療藥物根據作用機制的不同主要分為三個類別，即：磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑、前列腺環素和內皮素受體拮抗劑(ERA)。在這三類藥物中，盡管前列腺環素靶向藥物被認為是治療肺動脈高壓最有效的藥物，且這類藥物已在市場上占據了主導地位，但由于內皮素受體拮抗劑能完全地與內皮素受體結合，從而達到延緩疾病惡化的目的，并擁有更為便利給藥的治療方案，因此近年對肺動脈高壓治療藥物的研究逐漸趨向于內皮素受體拮抗劑。因此，其市場被廣泛看好，且大有后來居上取代前列腺環素主導地位的趨勢。有分析顯示，到2014年，內皮素受體拮抗劑類藥物將占整個肺動脈高壓治療藥物市場份額的60%左右。

現階段，經美國FDA批準治療肺動脈高壓的內皮素受體拮抗劑僅有波生坦（bosentan，Tracleer）一個，它是肺動脈高壓治療藥物中的第一個口服制劑，也是該治療領域最受益的藥物之一。本品由瑞士Actelion公司研制，2001年12月5日首次在美國上市，如今已在全球超過22個國家上市。而該治療領域上市的第二個藥物即為西他生坦(sitasentan，Thelin)，該產品由美國Encysive制藥公司研制開發，在經過漫長的臨床研究后，該產品有關肺動脈高壓適應證的Ⅲ期臨床研究已經成功完成，且于2006年11月6日獲得了歐盟的許可，在英國首次上市。

然而，現有的這兩個內皮素受體拮抗劑的治療效果卻不甚理想。研究認為波生坦有肝臟毒性作用，服用該產品的患者有較高的肝功能異常發生率，表現為血中肝臟轉氨酶水平升高。這種不良反應一般可以通過減低藥量或者暫時停藥控制，但對病人必須進行經常性的監測，必要時需永久性地停藥。盡管如此，由于有效的治療藥物相對較少，在巨大市場需求的驅使下波生坦的市場銷售額仍然是一路攀升。該產品僅在2006年前9個月就實現了5億美元的銷售收入，且在2007年有望達到年銷售額10億美元。而西他生坦的發展之路亦非一帆風順，研究顯示它會與另一種肺動脈高壓常用治療藥物華法令（warfarin）發生相互作用，這勢必對其市場擴展有一定的阻礙和影響。

因此，在巨大市場潛力的推動及現有藥物表現不佳的情況下，安貝生坦的開發和上市無疑給這一領域藥物市場和患者帶來了喜訊，它在提高患者診治率的同時，也必將加快肺動脈高壓藥物市場前進的步伐。

3安貝生坦解讀

Gilead公司的安貝生坦是一種口服內皮素受體拮抗劑，本品最初由美國雅培公司（Abbott）研制開發，Myogen公司受讓得到了其在全球的開發和市場權利，隨后，葛蘭素史克公司(Glaxosmithkline)與Myogen簽定協議，獲得了本品在美國以外的生產權利。如今，安貝生坦在美國和歐洲均已被授予“罕用藥”地位。

在兩項倍受關注的Ⅲ期臨床研究中，安貝生坦顯示出比波生坦和西他生坦對肺動脈高壓更具治療潛力。安貝生坦的使用劑量為每日1次給藥，這相對于每日需兩次給藥的波生坦來說要方便得多，且該產品在藥物相互作用方面也要比波生坦和西他生坦少得多。除此以外，最重要的是，在上述兩項Ⅲ期臨床研究中，使用安貝生坦的患者并未出現肝臟轉氨酶升高的現象，且在長期研究中，該現象的發生率也僅為2%左右。

4未來肺動脈高壓治療藥物市場的領頭羊

2006年肺動脈高壓治療藥物市場的一系列事件也為安貝生坦的市場發展起到了不小的推動作用：Myogen公司與葛蘭素史克公司簽署的有關該產品在美國以外地區的銷售合約加速了其市場滲透的力度；而Gilead公司對Myogen的收購又為其提供了充足的市場經驗和資源；此外，西他生坦又比預計的時間提前了15～18個月上市，從而為安貝生坦留出了足夠的發展空間；最后，波生坦銷售業績（尤其是在美國以外地區）的持續增長更顯示出這一市場巨大的潛力和不可低估的發展力量。

而就藥物本身來說，擁有良好的治療效果、安全性數據、無重大的藥物相互作用發生及每日1次的給藥方式等種種區別于現有治療藥物的優勢均凸顯出安貝生坦是內皮素受體拮抗劑中最好的一個。因此，盡管它是肺動脈高壓治療藥物市場第三個上市的內皮素受體拮抗劑，該產品仍被預測將于2010年在美國成為該市場的領頭羊，Datamonitor預計2007年安貝生坦在美國市場的銷售額為2300萬美元，2010年可能飆升至2.61億美元，同期，該產品在全球的銷售額預計將達4.66億美元。

5國內市場空白亟待填補

在國內，由于部分醫生對肺動脈高壓缺乏了解，診斷和治療水平相對偏低，導致疾病的知曉率低和檢出率較低，誤診和誤治并不少見。而且曾經在相當長的一段時間里，國內市場上基本沒有專門針對肺動脈高壓的治療藥物。直到2006年4月，伊洛前列素（iloprost，萬他維，Ventavis）通過了國家食品藥品監督管理局的批準，進入了廣闊的中國市場。本品為中國首個治療肺動脈高壓的新藥，由德國先靈公司（ScheringAG）研發生產，屬于前列腺環素類藥物。伊洛前列素的上市不但為國內肺動脈高壓患者帶來了生命的曙光，同時也將提高中國對肺動脈高壓疾病的認知度。

當國內的肺動脈高壓治療僅只有一種前列腺環素類藥物供選擇之時，國外市場的治療藥物重點卻轉移到給藥方式方便、安全性良好的內皮素受體拮抗劑類藥物上。而對于未來發展極有潛力的內皮素受體拮抗劑類藥物，國內市場仍是空白。針對此種局面，業內專家建議，國內企業應該多著眼于國際市場，與最新的研究動態保持同步，盡量避開國外專利，開發國內尚缺、技術含量高的新品種、新劑型。此外，對于一些發病率較低且患者急需的藥物，很多國家均通過了一系列的鼓勵政策（比如“罕用藥”政策）引導制藥企業去研究和開發這類藥物，但在我國目前尚無此類政策。因此，我國應盡快出臺類似的鼓勵政策或措施，滿足這些市場的迫切需求。（收稿日期：2007－02－12）

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