鹽酸阿扎司瓊成鹽工藝研究

摘要目的：改進(jìn)鹽酸阿扎司瓊成鹽工藝，解決成品中乙醇?xì)埩袅砍瑯?biāo)的質(zhì)量問題。方法：用正交試驗(yàn)和穩(wěn)定性考察進(jìn)行成鹽工藝篩選，用氣相色譜法測定乙醇?xì)埩袅?。結(jié)果：成鹽工藝經(jīng)改進(jìn)后，成品中乙醇?xì)埩袅吭谝?guī)定范圍內(nèi)。結(jié)論：本成鹽工藝有效，操作可行，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。

關(guān)鍵詞鹽酸阿扎司瓊正交試驗(yàn)氣相色譜法穩(wěn)定性乙醇?xì)埩袅?/p>

中圖分類號：R914文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B文章編號：1006-1533(2007)04-0182-03

鹽酸阿扎司瓊為本公司與華東師范大學(xué)合作研制的原料藥，已于2002年正式投入生產(chǎn)。該產(chǎn)品的合成工藝比較復(fù)雜，共有9步反應(yīng)，其最后一步反應(yīng)為成鹽反應(yīng)，反應(yīng)中使用乙醇作為溶劑，不僅用量較大，而且成品中乙醇?xì)埩袅砍^0.5%允許范圍，成為該產(chǎn)品的一個質(zhì)量問題。為了徹底解決這一困擾多年的質(zhì)量問題，筆者在原成鹽工藝基礎(chǔ)上進(jìn)行正交試驗(yàn)，摸索出新的成鹽工藝，將乙醇?xì)埩袅靠刂圃?.5%以內(nèi)。

1儀器和材料

1.1儀器

攪拌控制器（型號：S312－120，上海申生科技有限公司生產(chǎn)）；氣相色譜儀（型號：6820，AgilentTechnologies生產(chǎn)）；真空干燥箱（型號：DZF-6050型，上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司生產(chǎn)）。

1.2主要材料

阿扎司瓊（本公司生產(chǎn)）；濃鹽酸（上海振興化工二廠生產(chǎn)）；無水乙醇（上海振興化工一廠生產(chǎn)）。

2方法和結(jié)果

2.1成鹽工藝改進(jìn)思路

原工藝中成品的干燥條件是：溫度（70±1）℃，真空度0.09～0.1MPa。由于乙醇沸點(diǎn)是78℃，理論上在該干燥條件下，乙醇應(yīng)揮發(fā)很快，不存在乙醇?xì)埩袅砍瑯?biāo)問題。因此，筆者推測超標(biāo)的乙醇并不存在于分子表面，而是存在于分子的晶格中，從而難以從物料內(nèi)部揮發(fā)出來，如果改變結(jié)晶條件（即改變反應(yīng)溫度、干燥條件、攪拌速度等），使晶型從大顆粒轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)粉，這樣應(yīng)有利于乙醇從物料分子的晶格中揮發(fā)出來，使乙醇?xì)埩袅肯陆抵?.5%標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。

2.2成鹽工藝研究

成鹽工藝物料配比：阿扎司瓊100g，濃鹽酸60mL，無水乙醇（Ⅰ）100mL，無水乙醇（Ⅱ）1000mL，純化水100mL。

原成鹽工藝：將阿扎司瓊稱量后加入燒瓶中，按物料配比量取純化水及無水乙醇（Ⅰ）加入到燒瓶中，攪拌至阿扎司瓊完全溶解，過濾，然后向?yàn)V液中滴加濃鹽酸，攪拌15～20分鐘，逐漸析出白色晶體，室溫下加入無水乙醇（Ⅱ），攪拌3小時，過濾，濾餅用適量無水乙醇洗滌，將濾餅置于真空干燥箱中［溫度（70±1）℃，真空度0.09～0.1MPa］干燥5小時，冷卻至室溫，得白色固體。

在原成鹽工藝中，反應(yīng)溫度、干燥條件、攪拌速度很有可能影響乙醇?xì)埩袅?，故筆者重點(diǎn)研究這3個因素對乙醇?xì)埩袅康挠绊憽?/p>

2.2.1正交試驗(yàn)［1］

將影響乙醇?xì)埩袅康?個因素(反應(yīng)溫度、干燥條件、攪拌速度)分別列為A、B、C，并各取2個水平進(jìn)行正交試驗(yàn)（見表1，表2），考察成品中乙醇?xì)埩袅康淖兓?/p>

根據(jù)極差R分析，影響乙醇?xì)埩袅康囊蛩氐闹鞔雾樞驗(yàn)锳、C、B。其中，A為主要因素，取A2為好，即成鹽反應(yīng)溫度為加熱至（60±1）℃并攪拌1小時，再用冰浴冷卻并攪拌2小時；C為次要因素，這是由于攪拌速率快有利于結(jié)晶分子更細(xì)，從而有利于成品干燥時乙醇的揮發(fā)；B的2個水平對降低乙醇?xì)埩袅康挠绊懖淮?，但考慮到增加干燥時間有利于乙醇揮發(fā)，故取B2為好，即干燥時間為20小時。此外，干燥溫度取3個溫度梯度，即（60±1）℃干燥6小時，（70±1）℃干燥7小時，（80±1）℃干燥7小時，主要原因是：如果初始干燥溫度設(shè)置太高，將使物料表面干燥速率過快而形成塊狀，從而影響物料內(nèi)部的溶劑揮發(fā)，如果從低到高設(shè)置溫度梯度進(jìn)行分段干燥，將有利于物料內(nèi)部的溶劑揮發(fā)，降低乙醇?xì)埩袅俊?/p>

2.2.2新老工藝對比

為比較成鹽工藝改進(jìn)前后樣品的乙醇?xì)埩袅浚葱隆⒗瞎に嚪謩e進(jìn)行成鹽反應(yīng)制得樣品，并進(jìn)行加速試驗(yàn)，觀察貯存期間樣品的穩(wěn)定性。

樣品：采用老工藝（按A₁B₁C₁）和新工藝（按A₂B₂C₂）分別進(jìn)行成鹽反應(yīng)，制得樣品1組、樣品2組，并重復(fù)試驗(yàn)3次，按規(guī)定密封包裝。

試驗(yàn)條件［2］：于（40±2）℃、相對濕度（75±5）％條件下放置，在3個月、6個月末分別取樣，化驗(yàn)乙醇?xì)埩袅俊?shù)據(jù)見表3。

從表3可見，樣品1組的乙醇?xì)埩袅烤缓细瘢瑯悠?組的各個值均﹤0.3%；經(jīng)3個月、6個月加速試驗(yàn)后各樣品的乙醇?xì)埩袅孔兓淮?，按老工藝制備的各樣品仍均超過0.5%允許范圍，按新工藝制備的各樣品仍均在0.5%允許范圍內(nèi)，進(jìn)一步說明成鹽工藝改進(jìn)后成品中的乙醇?xì)埩袅咳棵黠@低于規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（0.5%），且該項(xiàng)指標(biāo)在有效期內(nèi)很穩(wěn)定。

2.3成鹽工藝確定

根據(jù)上述試驗(yàn)結(jié)果，成鹽工藝可以確定為：將阿扎司瓊稱量后加入燒瓶中，按物料配比量取純化水及無水乙醇（Ⅰ）至燒瓶中，攪拌至阿扎司瓊完全溶解，過濾，然后向?yàn)V液中滴加濃鹽酸，攪拌15～20分鐘，逐漸析出白色晶體，控制水浴溫度（60±1）℃，加入無水乙醇（Ⅱ），保持水浴溫度（60±1）℃，攪拌1小時，再用冰浴冷卻，攪拌2小時，過濾，濾餅用適量無水乙醇洗滌，將濾餅置于真空干燥箱中干燥20小時［依次為：溫度（60±1）℃干燥6小時，（70±1）℃干燥7小時，（80±1）℃干燥7小時；真空度始終保持在0.09～0.1MPa］，冷卻至室溫，得白色固體。

2.4生產(chǎn)驗(yàn)證

按上述改進(jìn)后的成鹽工藝進(jìn)行生產(chǎn)，3批產(chǎn)品初始及室溫留樣后乙醇?xì)埩袅繙y定數(shù)據(jù)見表4。

上述數(shù)據(jù)表明，室溫貯存3個月及6個月后，3批成品的乙醇?xì)埩袅咳栽?.5%允許范圍內(nèi)，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2.5結(jié)果

按改進(jìn)后的成鹽工藝進(jìn)行生產(chǎn)，改變了本品結(jié)晶方式，使晶型從顆粒狀轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)粉，徹底解決了成品中乙醇?xì)埩袅砍瑯?biāo)的質(zhì)量問題，且在加速試驗(yàn)和室溫貯存期間該指標(biāo)也符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。生產(chǎn)驗(yàn)證表明改進(jìn)后的成鹽工藝有效，操作可行。

3討論

3.1從正交試驗(yàn)看，反應(yīng)溫度是影響晶型大小并最終影響乙醇?xì)埩袅康年P(guān)鍵因素，因此在生產(chǎn)中必須嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度，以保證得到預(yù)期效果。3.2從正交試驗(yàn)看，攪拌速率是影響晶型大小并最終影響乙醇?xì)埩袅康拇我蛩兀虼嗽谏a(chǎn)中要嚴(yán)格控制攪拌速率，一般控制在500轉(zhuǎn)/分鐘以上。還需要說明的是，在不使物料在攪拌過程中飛濺起來的前提下，攪拌速率應(yīng)盡可能快，這樣更有利于形成粉末狀晶型。

3.3由于成鹽工藝改進(jìn)完成時間不長，僅進(jìn)行了6個月的穩(wěn)定性考察，目前12個月、18個月的穩(wěn)定性考察仍在進(jìn)行中。

(致謝:本文中正交試驗(yàn)工作得到上海信誼萬象股份藥業(yè)有限公司沈雅清工程師大力協(xié)助，氣相色譜法測定乙醇?xì)埩袅坑杀竟娟慀Q協(xié)助完成，此外，本論文撰寫還得到本公司技術(shù)中心鄭會賢教授級高級工程師幫助，在此特向他們表示衷心感謝。)

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