淺析無菌藥品的參數放行

摘要目的：對無菌藥品參數放行的質量控制方法進行分析。方法：對比傳統的質量控制方法，結合GMP的要求，對無菌藥品參數放行優越性進行闡述，并提出具體的實施方法。結果與結論：在無菌藥品的生產質量控制中，參數放行是比傳統的控制手段更有效的方法。

關鍵詞無菌GMP參數放行

中圖分類號：R953文獻標識碼：A文章編號：1006-1533(2007)04-0184-04

無菌藥品通常用于人體后直接進入血液循環，因此無菌藥品的產品質量與患者的身體健康密切相關。我國目前對無菌藥品的質量控制主要通過最終產品的檢驗來完成，而發達國家早已經采用了“參數放行”來進行產品質量管理與控制。

1參數放行的淵源

所謂參數放行（parametricrelease），實際上是根據美國21CFR211.167中的定義，即為一種基于對業已通過驗證的滅菌程序的有效的質量控制、監測和系統文件管理的，替代依賴于最終產品檢驗的無菌放行程序。歐洲質量組織（EOQ）規定參數放行的概念為：基于藥品生產過程中采集的數據信息以及與GMP中參數放行的相關規定的符合程度，能夠提供保證一批藥品符合預定質量標準的放行系統。我國參考美國、歐盟等發達國家和組織的參數放行的原則要求，對參數放行的定義是：根據有效的控制、監測以及滅菌工藝驗證的數據資料，對產品的無菌保證進行評價，以替代根據成品無菌檢查結果的放行系統［1］。

美國百特公司（Baxter）于1980年起開始研究“大輸液參數放行”，以替代成品無菌檢驗的放行系統。1985年1月，FDA首次批準百特公司對其輸液生產實行參數放行，1987年，美國FDA正式頒布了參數放行法規指南，即7132a.13，參數放行由此正式進入藥品生產企業的GMP管理［2］。

自上個世紀80年代起，經過20多年的不斷完善，目前發達國家的藥品監管部門已普遍接受了參數放行理念并付諸實踐。美國、加拿大、澳大利亞等國家以及歐盟對參數放行的批準及日常監管內容和形式基本一致，都是在現行GMP管理的基礎上頒布參數放行指南和申報辦法，由企業根據藥品品種自愿提出申請。藥品監管部門進行嚴格的資料審核和現場檢查后，決定是否批準企業的申請。已獲批準的藥品如果發生重要因素的變更，如更換生產地址還須重新申請。批準后的日常監管除要求相關藥品符合GMP管理以外，還必須符合專門的參數放行指南。

我國參考美國、歐盟等發達國家和組織的參數放行指南，考察了參數放行的具體實踐后，于2005年3月1日，國家食品藥品監督管理局下發了《關于開展藥品參數放行試點工作的通知》，明確了我國藥品生產過程中參數放行的地位和標準，批準無錫華瑞制藥有限公司、廣州百特醫療用品有限公司兩家企業開始進行為期兩年的參數放行試點，涉及的產品主要是采用濕熱滅菌法滅菌的大容量注射劑。這標志著，在隨驗證之后，參數放行正式進入我國藥品生產和質量的GMP管理。

2參數放行的優勢分析

2.1充分克服了無菌檢驗的局限性

歐洲GMP指南附錄17（2001年）“參數放行”中指出，由于無菌檢驗方法的統計學限制，最終產品的無菌檢驗只能提供一個發現無菌保證系統錯誤的機會。無菌藥品的無菌特性并非依賴于最終的成品檢驗，而是取決于藥品生產全過程中的嚴格的質量管理。無菌檢查只能反映被檢樣品在實驗條件下的“無菌”質量狀況。無菌檢驗由于是一種破壞性試驗，因此采用抽樣檢驗的方法。假設一個滅菌批號的污染率為5%，從這個批中抽取20個樣品作無菌檢查，按照二項分布定律［3］，取不到污染樣品的概率為P=0.95²⁰，即此種無菌檢查的誤判率高達36%。批產品的污染率越低，根據無菌檢查結果來判定該批藥品是否無菌的風險就越大。即使假設在檢驗過程中，抽到了污染品，仍不能排除由于污染菌水平低、試驗方法不當，比如沒有選用最佳培養條件等因素，導致無菌檢查出現假陰性結果。此外，也不能排除另一種可能，就是有將已經發現的陽性結果當作“假陽性”進行復檢從而錯失檢出污染品的機會。憑無菌檢查法結果來判別批產品是否無菌，已經受到了越來越多的質疑。

再者，美國于1975年在制藥工業中率先引入了“相對無菌標準”的概念：對于最終滅菌產品，污染品存在概率不得超過1/百萬，即無菌保證值不低于6（對于無菌灌裝藥品，無菌保證值不低于3），該標準于1980年被《美國藥典》收載［4］，上個世紀80年代后，也被《歐洲藥典》(第二版)所收載。顯而易見，這個無菌保證值也是無法通過傳統的無菌檢驗來得到的。

參數放行充分克服了單純以抽樣檢驗為手段的質量控制體系的缺陷，現代制藥技術和質量控制方法的不斷發展，尤其是微生物殺滅理論研究和技術手段的日臻成熟，如果在產品生產過程中，全過程質量控制得當，可以保證無菌產品的質量而不需再進行無菌檢驗。這就為參數放行理論與實踐提供了廣闊的伸展空間。

2.2充分體現了GMP管理的精髓

質量管理理論的發展使人們越來越深切地認識到，僅僅憑質量檢驗難以保證和提高產品質量，尤其是那些質量一旦產生問題就會產生嚴重后果的產品，如藥品。全面質量管理理論認為，產品質量的優劣不僅依靠檢驗方法，更依靠設計開發、生產控制及物流管理等產品制造的所有環節。也就是說，質量來自于過程［5］。藥品生產的每一個過程和環節必然都會對藥品的質量造成影響，而要保證和提高藥品質量就必然需要從藥品生產的所有環節和過程去考慮。GMP的精神實質就是在全面質量管理基礎上的藥品生產質量管理的規范控制，強調藥品質量是生產出來的而不是檢驗出來的，要求對藥品生產的每個環節和方面進行全方位管理。參數放行體現了藥品質量控制以生產過程控制為重心的基本思想，將對無菌藥品的質量控制從以前的“事后控制”轉為“事前控制”和“事中控制”。實施參數放行不進行無菌檢查并不是簡單地取消無菌檢查，而是強化生產過程的微生物控制，并利用對生產過程涉及到的其他因素如設施、設備、儀器運轉等所形成的關鍵參數控制來確保產品無菌。這個基于GMP管理理念的控制，比產品的最終檢驗更為科學、安全、可靠。國際上發達國家藥品監管部門在GMP的實施中，已經認識到參數放行在質量管理中的優越性，普遍對參數放行給予認可和重視，形成這樣的共識，參數放行過程控制既優于產品檢驗，更體現了GMP的精髓。

2.3深化了驗證理論的研究與實踐

參數放行依賴于嚴密的工藝驗證，包括嚴密的廠房設施和儀器設備驗證，產品工藝過程監測所獲得數據的回顧性驗證，以及能夠提供預期的質量保證的過程參數。參數放行實施過程中，關于滅菌過程的質量保證問題，常用的一個技術手段是“生物指示劑監控法”，就是將合適的一定量生物指示劑、培養基制成“監控用生物指示劑”樣品，置于滅菌器腔室的冷點處隨藥品一起滅菌，同時嚴格對滅菌過程的各項參數進行監控，滅菌后將指示劑樣品置于合適條件下培養。培養后若無微生物生長，且所監控各項參數符合要求，則表示產品滅菌完全。“生物指示劑監控法”既取代產品的無菌檢查，消除實驗操作及環境不當所造成的“假陽性”污染因素，更為重要的是，這種技術手段充分體現了驗證“證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確實能達到預期結果的有文件證明的一系列活動”的理念。由于驗證活動的復雜性和多樣性，極限實驗比如挑戰性試驗（ChallengeTest）在驗證活動的實踐中被廣泛應用和發展，也就是指在正常設定的生產環境下，設想和設計出最壞情況（工序允許條件的下限及上限），確認設備、設施、活動或程序即使在此條件下也能正常發揮作用，生產出正常產品，以此來考察設備、設施、活動或程序的穩定性。參數放行中的“生物指示劑監控法”不但完整體現和印證了驗證活動中的極限理論，并且對驗證理論所需要的真實、同步、可比、可控、定量等因素，也進行了引申和擴展，對進一步完善驗證的理論與實踐有一定的指導意義。

3參數放行的實施

3.1無菌保證系統的構成

為保證產品無菌而進行的整個管理和控制系統稱為無菌保證系統，這個系統是實施參數放行的基礎，對于最終滅菌產品來說，一個典型的無菌保證系統應包括以下組成部分：

產品設計，包括藥品生產工藝（特別是滅菌程序）設計、原輔料以及生產過程所需設備與輔助條件設計；關于起始物料和生產過程輔助條件（例如介質氣體和潤滑劑等）的微生物狀況的相關信息及其控制；生產過程中的污染控制，用于避免微生物進入藥品和在藥品中的繁殖，比如藥品接觸表面的清潔和衛生程序，在潔凈室中進行操作以避免空氣中的塵埃粒子污染的方法，生產工序時間限制的規定等；避免無菌產品和非無菌產品批次之間的混淆措施；保證產品密封完整性的措施；滅菌過程；放行審核；其他，包括變更控制，培訓，書面規程，預先的預防性維護，誤差分析，人為錯誤避免措施，驗證和校驗工作等。

對于放行審核，每一批產品放行之前要完成以下工作：所有預先設定的關于生產過程中使用的滅菌設備的維護措施和常規控制已經完成；所有的維修和糾正措施都經過指定的專業技術人員批準和認可；所有的監測儀器經過校驗；滅菌設備經過最近一次的產品負載情況下的驗證。

3.2參數放行實施的關鍵控制

3.2.1提高參與人員素質

參數放行的實施前提是要有完善的無菌保證系統，而確保無菌保證系統正常、穩定運轉的關鍵因素是相關的操作人員。這些人員應該是掌握微生物學專業知識、熟悉滅菌工藝和設備以及GMP管理的專業技術人員。此外，企業還應當根據自己的生產和質量管理的實際，對他們進行現場操作的標準培訓，提高他們現場生產和質量控制的實際工作技能和水平。

3.2.2提高生產環境的動態監控

實行無菌藥品的參數放行必須對生產的潔凈環境進行嚴格控制，而我國實施的GMP標準管理對生產潔凈環境控制大多采用的是靜態標準，不能完全適應參數放行對微生物監控的要求。實施參數放行要求無菌藥品的稱量、配制工序的動態生產環境為1萬級，灌裝工序的生產環境為動態1萬級背景下的100級層流。藥品生產企業除了要完善生產環境的硬件建設之外，還要按照SOP，對生產環境的空氣潔凈度做好嚴格的動態監測。

3.2.3加強對原輔包裝材料供應商的質量審計

在實施參數放行時，對供應商提供產品的審計主要看是否符合以下條件：第一，除了執行正常的驗收程序外，至少3批樣品檢驗合格；第二，當內包裝材料的理化性質可能影響產品的密封完好性時，應進行密封完好性試驗；第三，物料其他性質可能影響產品的穩定性時，應對成品進行加速穩定性試驗或長期穩定性試驗；第四，對供應商現場質量保證體系審計也要符合要求。

3.2.4提高驗證工作的質量

參數放行依賴于科學完整的驗證工作的支持，系統的工藝驗證及有效的工藝過程監控是參數放行的先決條件，只有工藝過程始終處于良好的受控狀態，才能確保產品預期的無菌特性。同時，滅菌參數的確定及其持續穩定，與原輔材料、環境潔凈情況、分析方法以及微生物控制等因素密切相關，與此相關的系統或方法必須按照設定的驗證方案進行驗證。系統、科學、可靠的驗證工作能夠得出滅菌工藝的關鍵控制參數，這些參數既是藥品生產過程中監控的對象，又是無菌藥品放行的依據。

3.2.5加強微生物監控

由微生物造成的對無菌藥品的污染有3種情況：一是直接污染，二是交叉污染，三是二次或多次污染。因此，對于無菌藥品來說，在其生產的全過程進行微生物的污染防范是參數放行問題的核心。加強微生物監控的重點環節是：制定原輔料、包裝材料的微生物標準，建立半成品滅菌前的含菌量標準，并在滅菌前進行含菌量檢驗；確保產品滅菌后用于冷卻產品的介質無菌，保證未滅菌產品與已滅菌產品不發生混淆，以消除二次污染和交叉污染的風險；采取措施保證在滅菌和滅菌后有效期內產品的密封完好性，保證有密封缺陷的產品不能出廠。

3.3參數放行實施的限制條件

歐洲GMP指南附錄17規定，一個完全的新藥不適用參數放行，因為在一段合理的時期內，藥品無菌檢測數據是構成可接受標準的一個部分，而新藥不具備這樣完整、可靠的數據。但在有些情況下，當一個藥品結構等方面只是進行了較小的變更的情況下，從無菌保證的觀點來看，已經存在的從變更前藥品獲得的無菌檢驗數據被認為是相關時，該產品可以適用參數放行。《歐洲藥典》中規定的滅菌方法中的蒸汽滅菌、干熱滅菌和射線滅菌法可用于參數放行，但無論哪一種被許可的滅菌方法，在生產現場，都必須有相應的有較高學歷、較深資歷、較豐富經驗并經過專門認定的工程技術人員或專家進行監督、管理和指導。無菌藥品和非無菌藥品生產，在同一個生產區域不能同時進行，即使不在同一個區域，也應當杜絕相互干擾的可能性。滅菌記錄應至少經過兩個獨立的組織審核其是否符合規范要求，這兩個審核的組織可以由兩個人組成，也可以由一個經過驗證的計算機系統加上指定的人員來構成。一旦參數放行被認可，一批產品是要放行還是要拒發就依據企業已經批準的參數放行規則，如果企業生產狀況與參數放行規則有所不符，那么這種結果就不能夠被通過。

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