藥物經呼吸道遞送研究進展

中圖分類號：R97文獻標識碼：A文章編號：1006-1533(2007)04-0167-03

近年來，開發非侵犯性藥物輸送技術已成為新的技術熱點，隨著對哮喘、肺氣腫、慢性阻塞性肺病和囊性纖維化等疾病的深入了解，人們更加認識到經呼吸道給藥是一種集靶向與非侵犯性于一身的藥物遞送系統。本文對近年來出現的經呼吸道遞送給藥的新劑型進行綜述。

1肺部給藥新劑型

肺部給藥系統受到青睞，主要是因為藥物經呼吸道給藥，可直接進入肺部。肺部具有較大的吸收面積，肺泡表皮薄，肺血容量豐富，肺泡與周圍的毛細血管銜接緊密，藥物易通過肺泡表面被快速吸收，且可避免肝臟首過作用而遞送到全身，使用較為方便。目前，除傳統的氣霧劑、噴霧劑外，霧化吸入方式在臨床上被廣泛使用，干粉吸入劑則極有可能成為今后呼吸道給藥劑型的重點之一。

1.1干粉吸入方式

1.1.1干粉吸入劑

我國食品藥品監督管理局明確規定，氯氟化碳類物質（以下簡稱CFCs）2007年7月1日起停止作為外用氣霧劑的藥用輔料使用，2010年1月1日起停止作為吸入式氣霧劑的藥用輔料使用。CFCs的停止使用，會導致從藥物研發到生產工藝過程等各環節的變化。干粉吸入劑由于不含拋射劑，相比氣霧劑，其優勢在于：⑴避免使用氟氯烷烴拋射劑造成的環境污染；⑵給藥劑量大，尤其是可用于蛋白質類、多肽類等大分子藥物；⑶適用于不能協調自身呼吸的兒童和老弱患者；⑷室溫穩定性好且吸入的效率高，不易被微生物污染。

2005年3月，美國FDA批準先靈葆雅公司的220μg糠酸莫米松干粉吸入劑(AsmanexTwisthaler)治療12歲及以上哮喘患者和哮喘的一線維持治療。對于以往接受過支氣管擴張劑單藥或吸入型糖皮質激素治療的哮喘患者，本品是目前獲準以一日1次用藥的吸入型哮喘控制療法的藥物。輝瑞公司的胰島素干粉吸入劑(商品名：Exubera)，2006年1月27日獲美國FDA批準進入市場，Exubera中的胰島素為基因重組人胰島素，以干粉的形式封裝于泡囊中，通過一種特制的吸入裝置，經患者口腔吸入，進入肺部吸收。Exubera的安全性和有效性研究已在約2500例1型和2型糖尿病成人患者中完成。臨床研究表明：Exubera吸入后達血藥高峰時間較注射迅速，為49min(30～90min)，注射為105min(60～240min)。1型糖尿病患者在使用長效注射劑的同時，可在餐時加用吸入劑，以替代短效胰島素的注射；而2型糖尿病患者則可單獨使用，亦可與其它藥物合用。

朱慧等［1］采用噴霧干燥法制備胰島素吸入粉霧劑，建立粉體性質評價指標，對吸入粉霧劑進行考察，并對各指標間的相關性進行初步研究，發現制備各粉體的粉末性質有較大差異，其中有效部位沉積量與粉末粒子的空氣動力學徑呈良好的相關性，同時也受粉末霧化特性的影響。丁峰等［2］對噻托溴銨進行了微粉化處理，以休止角、排空率和有效部位藥物沉積量為指標，對6種粉霧劑載體進行了處方篩選，并對標示量、有效部位藥物沉積量、有關物質等指標進行了穩定性考察。通過噻托溴銨18μg與結晶乳糖15mg等量遞增混勻，再和10mg噴霧干燥乳糖混勻制成粉霧劑。該劑型流動性好，排空率合格，有效部位藥物沉積量高，穩定性較好，有利于生產和使用。廖志紅等［3］對深圳市創新慧生物技術開發有限公司研制的胰島素吸入粉霧劑(Ins-P)進行了Ⅰ期臨床研究，以皮下注射常規胰島素(RI)為對比，分析了Ins-P的相對生物利用度(F)以及其他藥代學指標，采用甘精胰島素作為1型糖尿病患者的基礎胰島素，是一個簡單可行的評估胰島素制劑藥代學的方法，其精確性可待以后的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗進一步驗證。吸入Ins-P與皮下注射RI比較，平均F為10.7％，Ins-P達峰快(平均為18min)，峰濃度高，有劑量依賴效應，但達峰時間(Tmax)、平均滯留時間(MRT)和F不隨劑量的增加而改變。

1.1.2微球

由生物可降解聚合物制備的微球，可沉積于肺部，并且延緩藥物的釋放。采用噴霧干燥方法制備胰島素羥乙基淀粉微球，用干粉吸入器ValoisProhaler肺部給藥，8名健康受試者肺內沉積量較大，血糖明顯下降［4］。

1.1.3固體脂質納米粒

由于固體脂質顆粒尺寸小，平均粒徑在納米尺度，可用噴霧干燥法制成粉末，用于肺部干粉吸入給藥。藥物從肺部釋放的主要優點是可控制釋放曲線，延長釋放時間?？煽紤]靶向肺巨噬細胞，因為肺部的顆粒很容易被肺部巨噬細胞獲?。?］。

1.2霧化吸入方式

近年來，藥物經霧化吸入的方式給藥在臨床上療效顯著，其優點在于：⑴可使藥物吸入量增加；⑵其均勻的霧化粒徑有利于藥物沉積于肺部；⑶給藥時，幾乎無需患者配合。

脂質體經呼吸道遞送的肺部給藥的常用方式為霧化吸入方式。脂質體肺部給藥具有以下特點：⑴肺主要成分為脂質，其中磷脂又占脂質成分的80％，而脂質體也是由磷脂組成，因此兩者間有組織相容性；⑵藥物在肺部的吸收主要為被動擴散，其脂溶性是影響吸收的關鍵因素，因此將脂溶性差的藥物用脂質體包封后肺部給藥，可以顯著提高其生物利用度；⑶將抗腫瘤藥物等用脂質體包封后，可以減少肺部給藥時對正常組織的毒性和刺激性；⑷脂質體能持續釋放被包封的藥物，具有長效緩釋作用。值得注意的是，常用的脂質體肺部給藥方式——霧化吸入給藥，使得脂質體中的藥物成分泄漏嚴重，尤其是以親水性成分為主的脂質體，在霧化過程中水溶性成分流失，這也是阻礙脂質體肺部給藥的難點。AburDahab等［6］研究發現脂質體膜材對霧化時藥物的滲漏有影響，脂質體中加入膽固醇有助于提高穩定性，使親水性藥物的滲漏率從15％下降到8％。

束家有等［7］采用薄膜超聲法制備利福噴?。≧IF）脂質體，比較月桂酸二乙醇酰胺(LDEA)、Tween80和azone修飾利福噴丁脂質體的形態、包封率、釋藥速度和離體豬肺膜透過性，結果顯示RIF-LDEA脂質體粒徑在15～50nm，包封率為83.0％，表觀透膜系數Kp為44.29；LD₅₀為675mg/kg。LDEA修飾使利福噴丁脂質體的載藥量增加1倍，釋藥速度的可調性強，安全性好。經患者知情同意，將RIF-LDEA脂質體分散液經纖支鏡介導灌注給藥治療肺內膜結核，效果顯著，具有局部靶向性。江志強等［8］以皮下注射胰島素溶液為對照，并同胰島素溶液肺部給藥進行比較。分別采用葡萄糖氧化酶法和放射免疫分析方法測定血糖和血清中胰島素含量。以薄膜-超聲分散法和逆相蒸發法制備的胰島素脂質混懸液(ILS)的脂質體顆粒平均粒徑分別為（1.91±0.94）μm和（2.08±1.28）μm。包封率分別為（16.4±1.6）％和（40±3）％(n=3)。肺部給藥后藥理相對生物利用度(f)均達到37％，藥物相對生物利用度(F)均達到32％，與胰島素溶液肺部給藥后的f和F(分別為29％和16％)比較，有顯著性差異(P<0.01)。

2鼻腔給藥新劑型

人體鼻黏膜有豐富的由靜脈血管組成的海綿狀組織，黏膜表面上皮細胞遍布纖毛，表面積很大，可大大增加藥物吸收的有效表面積。鼻腔上皮與血管緊密相連，藥物易被吸收進入血液循環，對某些藥物有良好的滲透性且吸收迅速，因此鼻腔局部用藥不僅適合于治療鼻腔、鼻竇疾病，還可代替口服或靜脈途徑治療某些全身性疾病。鼻腔給藥還是一種有實用價值的腦靶向給藥途徑。在我國，古老的提神醒腦劑，就屬于鼻腔給藥途徑的應用。

研究表明，大分子多肽蛋白質類藥物的經鼻給藥比小分子藥物更具應用前景。一方面，這類藥物脂溶性差，難以透過血腦屏障；另一方面，許多神經肽在結構上與激素相似，通常具有較大的不良反應，經鼻給藥能顯著減少血液中的藥物含量，減輕系統激素樣不良反應［9］。

2.1脂質體

脂質體作為鼻腔給藥的一種新劑型，具有刺激性小、生物利用度高、不良反應小、可持續緩慢釋藥等優點。

臧恒昌等［10］通過脂質體包封低分子肝素鼻腔用藥后可使家兔全血高切黏度、全血低切黏度、紅細胞聚集指數顯著降低，而低分子肝素的水溶液直接鼻腔給藥對上述指標無顯著性影響，說明脂質體作為載體可促進低分子肝素的鼻腔吸收。李茗等［11］采用乙醚注入法制備尼莫地平脂質體，運用均勻試驗優化了脂質體處方，在優化冷凍干燥工藝條件下，甘露醇和蔗糖合用作為凍干保護劑，可得到外觀良好、易重建的凍干脂質體，凍干前后的藥物包封率分別為97.1%和96.2%，粒徑分別為175.1nm和227.9nm，藥物吸收試驗表明不同藥物濃度脂質體及凍干重建脂質體的鼻黏膜吸收速率常數K無顯著性差異。謝英等［12］對神經生長因子(nervegrowthfactor，NGF)和NGF脂質體(NGF-SSL)鼻腔給藥的藥效學進行研究，并與NGF靜脈給藥相比較，結果表明，NGF鼻腔給藥藥效優于NGF靜脈注射，NGF經脂質體包載后藥效進一步提高，NGF-SSL鼻腔給藥后能明顯保護膽堿能神經元免受損傷，動物游泳時間縮短，跳臺潛伏期延長，AchF染色積分光密度接近正常大鼠。證明鼻腔給藥能夠實現藥物給藥途徑上的腦靶向，藥物經脂質體包載后能明顯增加其腦攝入，提高藥效。雍德卿等［13］用超聲波分散法制備低分子肝素鈉(LMWH)納米脂質體，以正交實驗設計確定最佳制備工藝，用電鏡觀察其形態及粒徑分布，以家兔用藥前后血液凝固時間的變化研究其吸收促進作用。結果顯示，家兔用藥后血液凝固時間明顯延長，表明納米脂質體對LMWH經鼻黏膜吸收有良好的促進作用。

2.2微球

淀粉微球不僅可生物降解，吸水后形成凝膠黏附在黏膜表面，明顯延長在鼻黏膜的滯留時間，而且用藥后不會在體內產生似蛋白類材料的抗原性。

張黎等［14］通過對阿司匹林淀粉微球在兔體內藥動學研究，發現淀粉微球作為鼻腔給藥系統，能增強藥物的吸收，效果明顯高于口服給藥。毛世瑞等［15］以可溶性淀粉為載體材料，環己烷為油相，司盤80為乳化劑，對苯二甲酰氯為交聯劑，采用均勻設計法優化了空白淀粉微球的制備工藝，用包埋法制備了含藥微球，考查了投藥量與載藥量、包封率之間的關系。并對含藥微球的相關性質、體外釋藥及穩定性作了進一步研究。所得淀粉微球形態圓整，粒徑分布在30～60μm間，體外釋放符合一級動力學方程，并具有明顯的緩釋作用。胡云章等［16］選取HBV表面抗原亞單位疫苗及HBVDNA疫苗作為模型，以殼聚糖作為載體，通過沉淀／凝聚法制備殼聚糖微球疫苗，對小鼠分別采用鼻腔、腹腔及肌肉給藥，在不同時間點收集小鼠血清，用ELISA檢測血清中抗HBVIgG，分析不同免疫途徑的免疫效果。結果在HBV亞單位微球疫苗免疫組中，腹腔與鼻腔免疫效果差異無顯著意義；而在HBVDNA疫苗免疫組中，肌肉免疫后12周IgG達到峰值，隨后開始出現下降趨勢；而微球疫苗則在16周才達峰值，且鼻腔免疫組要高于肌肉免疫組。試驗發現鼻腔免疫可作為亞單位疫苗及DNA疫苗的免疫途徑，且相對于DNA疫苗而言，殼聚糖微球具有保護作用及緩釋作用。冷光等［17］以可溶性淀粉為原料，利用聚乙二醇法制備淀粉微球，吸附胰島素，制得含胰島素的淀粉微球。根據Baldwin法進行藥效學研究，結果制得的胰島素微球鼻腔給藥后可使血液中血糖濃度下降35.2％。表明胰島素微球經鼻腔給藥可明顯降低血糖水平，藥物作用呈現緩釋特征。

2.3凝膠

唐潔［18］以卡波姆-940為基質，三乙醇胺調節pH，制備水溶性透明凝膠。用紫外分光光度法和旋光法分別測定凝膠劑中鹽酸洛美沙星和鹽酸麻黃堿的含量。結果制備的凝膠均勻細膩，稠度適中，制劑制備工藝簡單，含量測定簡便可行，臨床應用總有效率為96.3％，平均治愈時間為7d，優于對照組。

3結語

綜上所述，藥物經呼吸道遞送給藥優勢明顯，它不僅可適用于呼吸系統疾病治療，同樣也有可能用于其它系統疾病的治療，從而達到方便、高效的治療目的。

本文中所涉及到的圖表、注解、公式等內容請以PDF格式閱讀原文。