２００６年批準(zhǔn)上市的新藥回顧與展望（三）

1降血糖藥及其輔助治療藥

1.1磷酸西他利停片

2006年8月8日，墨西哥批準(zhǔn)默克公司的磷酸西他利停（sitagliptinphosphate）片（商品名：Januvia）上市，用于治療2型糖尿病。據(jù)預(yù)測(cè)，至2009年，西他利停的銷售額將達(dá)10億美元。

默克制藥公司進(jìn)行了西他利停（MK-0431）的3項(xiàng)降血糖的臨床研究，其中包括12周短期劑量研究、與二甲雙胍聯(lián)合用藥的研究，共計(jì)有1000例以上患者作為研究對(duì)象。在劑量研究中，有552例2型糖尿病患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)使用劑量為：西他利停一日1次25mg，50mg，100mg；西他利停50mg一日2次或者安慰劑?；颊邽檩p度和中度高血糖，平均HbA1c基礎(chǔ)數(shù)據(jù)為7.7％～7.8%。12wk用藥后，100mg組與安慰劑組比較，平均降低HbA1c為0.6%。而基礎(chǔ)HbA1c為8.5％～10.0%的患者使用西他利停100mg的降低HbA₁c效果達(dá)到1.1%。研究表明，患者對(duì)西他利停的耐受性很好，沒有增加體重的不良反應(yīng)。另一項(xiàng)劑量研究有743例患者作為研究對(duì)象，分別隨機(jī)使用一日2次5mg，12.5mg，50mg劑量的西他利停，磺基脲化合物格列吡嗪5mg至20mg遞增，或者安慰劑。患者也是輕度至中度糖尿病患者，基礎(chǔ)HbA₁c為7.8％～7.9%。結(jié)果一日2次服用50mg西他利停的研究組和安慰劑組比較，HbA₁c平均下降了0.77%，而格列吡嗪組平均下降1%。

默克公司研發(fā)的復(fù)方西他利停/二甲雙胍片已向美國FDA遞交了上市申請(qǐng)，有望在2007年上半年被批準(zhǔn)上市。

1.2利莫納班片

2006年6月21日，歐洲委員會(huì)批準(zhǔn)賽諾菲-安萬特（Sanofi-Aventis）公司的利莫納班（rimonabant）20mg片（商品名：Acomplia）在歐洲25個(gè)國家上市，用于輔以控制飲食和適量運(yùn)動(dòng)來治療伴有2型糖尿病或血脂異常體質(zhì)指數(shù)（BodyMassIndex，BMI)≥30kg/m²的肥胖或體重超重患者（BMI≥27kg/m²）。

本品是首個(gè)新一類CB1受體阻滯藥。據(jù)預(yù)測(cè)，至2010年利莫納班銷售額可達(dá)9.07億美元。

本品獲準(zhǔn)上市是基于對(duì)其有效性和安全性數(shù)據(jù)的全面評(píng)價(jià)，包括在全球范圍內(nèi)對(duì)6600多例患者的利莫納班治療肥胖(RimonabantInObesity，RIO)臨床研究計(jì)劃，其中對(duì)4500例的研究長(zhǎng)達(dá)2年。執(zhí)行RIO計(jì)劃結(jié)果顯示，每日服用Acomplia20mg片明顯減輕體重和縮小腰圍、降低HbA₁c和甘油三酯濃度、升高HDL-膽固醇濃度。重要的是歐洲委員會(huì)批準(zhǔn)了“除減輕體重外，還可改善估計(jì)為50％的HbA₁c、HDL-膽固醇和甘油三酯濃度”的說明書內(nèi)容。

Acomplia20mg旨在改善肥胖和體重超重患者的多種心臟代謝危險(xiǎn)因素。最得益的可能是同時(shí)患有糖尿病和（或）血脂異常的腹部肥胖（大腰圍）患者。幾乎一半以上大腰圍成人患者（男性102cm以上，女性88cm以上）至少存在著3種額外的危險(xiǎn)因素，均是心臟代謝危險(xiǎn)因素。

Acomplia通過選擇性抑制腦內(nèi)和周圍器官（包括脂肪組織、肝臟、胃腸道和肌肉）的CB1受體（對(duì)葡萄糖和脂質(zhì)或脂肪代謝至關(guān)重要）而發(fā)揮作用。以Acomplia阻滯CB1受體后減少內(nèi)大麻素系統(tǒng)（EC系統(tǒng)）活動(dòng)過度。此EC系統(tǒng)是新近鑒定包括CB1受體在內(nèi)的生理系統(tǒng)，據(jù)認(rèn)為它在調(diào)節(jié)人體體重、控制能量平衡以及葡萄糖和脂質(zhì)代謝中起著重要作用。

2中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

2.1酒石酸瓦倫尼林片

輝瑞公司的酒石酸瓦倫尼林(vareniclinetartrate)片（商品名：Chantix），用于幫助吸煙者戒煙。本品是近10年來首個(gè)被批準(zhǔn)用于戒煙的處方藥。

酒石酸瓦倫尼林系一新分子實(shí)體，作用于大腦內(nèi)受煙堿影響的部位，通過兩條途徑幫助欲戒煙者戒煙：提供某些煙堿作用以緩和戒斷癥狀；若重新吸煙則阻斷卷煙中的煙堿作用。Chantix獨(dú)特處是其專一性地部分激活煙堿受體，減輕吸煙者煙癮的嚴(yán)重程度和戒煙后的戒斷癥狀。而且，接受治療時(shí)若吸煙，本品可消除吸煙帶來的滿足感，有助于防止煙癮的復(fù)發(fā)。

酒石酸瓦倫尼林片的獲準(zhǔn)上市是基于完整的臨床研究計(jì)劃，包括對(duì)年吸煙超過2000支吸煙者的6項(xiàng)總計(jì)3659例患者的研究?；颊咂骄咳瘴鼰?1支，平均煙齡約25年。在2項(xiàng)設(shè)計(jì)相同的研究中，患者接受Chantix一日2次1mg共12wk的治療，戒煙人數(shù)幾乎是安慰劑組的4倍，是服用安非他酮一日2次150mg12wk治療患者的近2倍。1年后，1/5接受Chantix12wk治療的患者，仍保持不吸煙。治療2wk后戒煙的患者再進(jìn)行一個(gè)Chantix12wk療程的鞏固治療，長(zhǎng)期戒煙的效果更佳。

2.2甲磺酸雷沙吉蘭片

特瓦制藥工業(yè)（TevaPharmaceuticalIndustries）公司的新分子實(shí)體甲磺酸雷沙吉蘭(rasagilinemesylate)片（商品名：Azilect），用于治療帕金森病。此藥是抑制多巴胺降解的B型單胺氧化酶抑制藥，多巴胺是將信息傳送至大腦內(nèi)控制運(yùn)動(dòng)和協(xié)調(diào)部位的化學(xué)物質(zhì)。

甲磺酸雷沙吉蘭片可作為早期帕金森病的單一治療藥物，而晚期帕金森病的治療則需與左旋多巴聯(lián)合用藥。左旋多巴是治療帕金森病的常規(guī)藥品。在3項(xiàng)18～26wk臨床對(duì)照研究中顯示甲磺酸雷沙吉蘭片安全有效。

在一項(xiàng)研究中，甲磺酸雷沙吉蘭與安慰劑比較了治療404例早期帕金森病的療效。按進(jìn)行思維、運(yùn)動(dòng)和日?；顒?dòng)等能力測(cè)試計(jì)分，本品較安慰劑顯著減輕疾病的加重。

在另兩項(xiàng)研究中，甲磺酸雷沙吉蘭加左旋多巴與安慰劑比較治療1100例晚期帕金森病的療效。在這些研究中，甲磺酸雷沙吉蘭加左旋多巴組較安慰劑加左旋多巴組顯著縮短身體功能和運(yùn)動(dòng)性差的持續(xù)時(shí)間。

2.3帕利培酮控釋片

楊森(Jenssen)公司的NME帕利培酮(paliperidone)控釋片(商品名：Invega)采用阿爾(Alza)公司新穎OROS控釋藥技術(shù)制成，一日1次口服治療精神分裂癥顯示強(qiáng)效、安全和患者耐受性好。經(jīng)全球23個(gè)國家1600多例臨床研究顯示，帕利培酮控釋片可顯著改善精神分裂癥的多種主要癥狀。據(jù)預(yù)測(cè)，本品將成為全球暢銷藥物。

3消化系統(tǒng)藥物

3.1復(fù)方檸檬酸鉀鉍鉀/甲硝唑/鹽酸四環(huán)素膠囊

阿克坎制藥（AxcanPharma）公司的復(fù)方檸檬酸鉀鉍鉀（biskalcitratepotassium）/甲硝唑/鹽酸四環(huán)素140mg/125mg/125mg膠囊（商品名：Pylera，原稱Helizide），用于根除目前認(rèn)為是造成胃和十二指腸潰瘍主要原因的幽門螺旋菌。Pylera膠囊的專利技術(shù)至2018年到期。

在北美對(duì)275例有十二指腸潰瘍史患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究，比較了Pylera加奧美拉唑一日2次20mg與廣泛使用的OAC三聯(lián)用藥（奧美拉唑20mg/阿莫西林1g/克拉霉素500mg，均一日2次）的療效。結(jié)果表明，雖然兩者在統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異不顯著，但Pylera組（88％）還是優(yōu)于OAC組（83％）。3.2路比斯通膠囊

蘇坎泊制藥（SucampoPharmaceutical）公司的路比斯通（lubiprostone）膠囊（商品名：Amitiza），口服治療成人慢性自發(fā)性便秘。本品是首個(gè)和迄今唯一獲準(zhǔn)用于治療且已顯示可有效解除成人慢性自發(fā)性便秘的選擇性氯通道激活劑。此病女性發(fā)病率較男性高，而且65歲以上老人中較常見。

本品獲準(zhǔn)上市主要基于2項(xiàng)關(guān)鍵的雙盲安慰劑對(duì)照研究結(jié)果，它顯示路比斯通組的60％患者在服藥后初始24h可自然排便。此外，經(jīng)6～12個(gè)月的治療，Amitiza可減少患者的腹部不適和嚴(yán)重便秘。

路比斯通作用機(jī)制：通過增加腸道液體分泌和運(yùn)動(dòng)性來增加排便，減輕慢性自發(fā)性便秘引起的癥狀。它通過局部激活位于小腸細(xì)胞表面的特異性ClC-2氯通道（轉(zhuǎn)運(yùn)氯的蛋白質(zhì)）來增加液體分泌入腸道內(nèi)。

4呼吸系統(tǒng)藥物——酒石酸阿福特羅吸入液

塞普拉柯（Sepracor）公司的酒石酸阿福特羅（arformoteroltartrate）吸入液15μg（商品名：Brovana），作為長(zhǎng)期用藥一日2次（早、晚各1次）維持治療慢性阻塞性肺病（COPD，包括慢性支氣管炎和肺氣腫）引起的支氣管收縮。本品僅供噴霧使用。

Brovana是首個(gè)被批準(zhǔn)采用噴霧器噴霧藥液的長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑，吸入器將藥液轉(zhuǎn)化成細(xì)霧滴，經(jīng)吸嘴吸入肺部。

塞普拉柯公司完成了Brovana100多項(xiàng)臨床前和16項(xiàng)臨床研究，包括2000例患者。在臨床研究中進(jìn)行了2項(xiàng)12wk關(guān)鍵的研究，一項(xiàng)700多例患者和另一項(xiàng)800例患者12個(gè)月的安全性研究。在Ⅲ期臨床研究中，以Brovana治療的患者被測(cè)定的肺功能第1秒用力呼氣量（FEV₁）較安慰劑在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著改善。Brovana15μg一日2次給藥后12h（FEV₁AUC_0～12）較安慰劑顯著增加支氣管擴(kuò)張。此癥狀改善在12wk的研究期間一直維持。給予首劑Brovana15μg后，以FEV₁增加15％為指標(biāo)的起效時(shí)間出現(xiàn)在6.7sec。當(dāng)FEV₁定為12％和200mL時(shí)，支氣管擴(kuò)張的起效時(shí)間為給藥后的20sec。給藥后1～3h通常可見到支氣管擴(kuò)張的最大作用。

5眼科藥物——來尼珠單抗注射液

基因技術(shù)（Genentech）公司的來尼珠單抗（ranibizumab）注射液（商品名：Lucentis），用于治療老年滲出性視網(wǎng)膜黃斑變性(AMD)，該疾病是50歲以上老人眼睛失明的主要原因。推薦一月1次玻璃體內(nèi)注射0.5mg/0.05mL。劑量規(guī)格：來尼珠單抗10mg/mL。

本品獲準(zhǔn)上市是基于2項(xiàng)大規(guī)模Ⅲ期臨床研究結(jié)果：以Lucentis0.5mg治療的95％患者視力保持達(dá)1年，高達(dá)40％患者的視力有了明顯改善。

本品的作用機(jī)制：來尼珠單抗結(jié)合并抑制與形成新血管起著關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)VEGF-A活性受體部位和此分子的生物活性裂解型VEGF₁₁₀。在眼血管形成模型上，VEGF-A造成新血管形成和滲漏，增加了老年視網(wǎng)膜黃斑變性新血管的形成。在滲出性AMD中，這些血管在視網(wǎng)膜下生長(zhǎng)，滲漏的血液和液體造成快速損傷形成斑點(diǎn)，影響中心視力。來尼珠單抗結(jié)合于內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGF-A₁和VEGF-A₂受體，減少內(nèi)皮細(xì)胞增生、血管滲漏和新血管形成。

6遺傳疾病治療藥

6.1α阿糖苷酶注射用凍干粉針

基因酶（Genzyme）公司的α阿糖苷酶（alglucosidasealfa）注射劑（商品名：Myozyme），用于治療龐普?。ㄌ窃A積病）。此病造成人衰弱，病情加重常引起死亡，全球罹患者近萬人。本品是迄今首個(gè)獲準(zhǔn)治療龐普病、遺傳性肌肉疾病的藥品。2006年，本品獲英國PrixGalien（制藥工業(yè)開發(fā)與創(chuàng)新）獎(jiǎng)。

基因酶公司將在歐洲國家推出本品。分析家預(yù)計(jì)，盡管龐普病是罕見病，但Myozyme的銷售額有望很快達(dá)到10億美元。

6.2艾杜硫酶注射液

希雷人基因治療（ShireHumanGeneticTherapies）公司的艾杜硫酶（idursulfase）注射液（商品名：Elaprase）是首個(gè)治療可導(dǎo)致早熟而死亡的罕見遺傳病亨特綜合征（黏多糖?、蛐停琈PSⅡ）的藥品。劑量規(guī)格：艾杜硫酶2.0mg/mL，3mL/瓶。

Elaprase是采用重組DNA技術(shù)制成的人艾杜糖醛酸酯-2-硫酸酯酶純品。艾杜硫酶可水解各種細(xì)胞類型中溶酶體內(nèi)糖聚糖胺硫酸軟骨素B和硫酸乙酰肝素的艾杜糖醛酸酯端基的2-硫酸酯。

亨特綜合征患者體內(nèi)溶酶體酶艾杜糖醛酸酯-2-硫酸酯酶濃度降低會(huì)發(fā)生X連鎖隱性遺傳疾病。由于亨特綜合征患者體內(nèi)艾杜糖醛酸酯-2-硫酸酯酶缺失或缺陷，糖胺聚糖不斷地在各種細(xì)胞溶酶體內(nèi)堆積，造成細(xì)胞增大、內(nèi)臟巨大、組織破壞和器官系統(tǒng)功能障礙。以Elaprase治療亨特綜合征患者可為其提供外源性酶并可攝入到細(xì)胞溶酶體內(nèi)。此酶寡糖鏈上的6-磷酸甘露糖（M6P）殘基可特異性地結(jié)合于細(xì)胞表面的M6P受體，使此酶內(nèi)在化，靶向細(xì)胞內(nèi)溶酶體繼而代謝堆積的糖胺聚糖。

7外用制劑——庫內(nèi)兒茶素軟膏

布雷德利制藥（BradleyPharmaceuticals）公司的植物藥庫內(nèi)兒茶素（Kunecatechins，PolyphenonE）15％軟膏（商品名：Veregen），用于治療外生殖器和肛周疣，制劑專利2017年到期。此產(chǎn)品由醫(yī)學(xué)基因（MediGene）公司開發(fā)，布雷德利制藥公司在美國銷售，計(jì)劃2007年下半年上市。

PolyphenonE軟膏內(nèi)的活性成分是從綠茶提取的兒茶素精制混合物庫內(nèi)兒茶素，可有效地治療一些人乳頭瘤病毒（HPV）株感染的外生殖器和肛周疣。外生殖器疣是全球最常見和蔓延最快的性病。據(jù)估計(jì)，全球約有3000萬人受此種HPV感染。目前治療此種疾病主要以冷凍外科手術(shù)與咪喹莫特乳膏（商品名：Aldara）局部治療相結(jié)合。PolyphenonE15％軟膏是1997年Aldara上市以來治療此種疾病的首個(gè)新品。

8展望

美國FDA已發(fā)出可批準(zhǔn)函的新藥有達(dá)巴泛星（dalbavancin，2006年2月）、英地?fù)潺垼╥ndiplon，2006年5月）、維達(dá)利停（vildagliptin，2006年10月）和賴右苯丙胺（lisdexamfetamine，2006年10月）等，這些藥物還需補(bǔ)充一些臨床研究數(shù)據(jù)，但可望不久即可被正式批準(zhǔn)上市。

2007年可望批準(zhǔn)上市或完成Ⅲ期臨床研究的部分新藥見表1。表12007年可望批準(zhǔn)上市或完成Ⅲ期臨床研究的部分新藥序列藥物中文名藥物英文名商品名適應(yīng)證申請(qǐng)者進(jìn)展1二甲苯磺酸拉帕替尼lapatinibditosylateTykerb晚期轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌葛蘭素史克已遞交上市申請(qǐng)，可望2007年上半年批準(zhǔn)上市2琥珀酸去甲文拉法辛DesvenlafaxineSuccinatePristiq抑郁惠氏已遞交上市申請(qǐng)3埃托泊帕eltrombopagPromacta丙肝葛蘭素史克Ⅲ期臨床4巴澤昔芬bazedoxifeneVivant骨質(zhì)疏松癥惠氏Ⅲ期臨床5替匹法尼t(yī)ipifarnibZarnestra急性髓性白血病強(qiáng)生Ⅲ期臨床6－AMG531－免疫性血小板減少紫癜，也稱作肽體(peptibody)的新一類分子安進(jìn)Ⅲ期臨床7－CNTO1275－銀屑病強(qiáng)生Ⅲ期臨床

8.1達(dá)巴泛星注射劑

輝瑞公司的脂糖肽類抗生素達(dá)巴泛星（dalbavancin）注射劑（商品名：Zeven），用于治療有耐藥性的革蘭陽性菌，包括耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素的腸球菌。該藥通過結(jié)合于肽聚糖（peptidoglycan）前體的末端D-丙胺酰-D-丙氨酸母體，抑制肽聚糖最后階段合成和細(xì)胞壁形成的酶活性而發(fā)揮殺菌活性。達(dá)巴泛星體內(nèi)T_1/2為149～198h，故可一周1次注射給藥。

8.2英地?fù)潺埬z囊

神經(jīng)分泌生物科學(xué)（NeurocrineBiosciences）公司的英地?fù)潺垼╥ndiplon）為非苯二氮艸卓類選擇性鎮(zhèn)靜安眠藥。它選擇性結(jié)合于腦內(nèi)GABA-A受體，促進(jìn)睡眠。英地?fù)潺垉?yōu)于同類藥品，具有一些競(jìng)爭(zhēng)性優(yōu)點(diǎn)：臨床研究顯示其潛在的不良反應(yīng)和耐藥性很小，具有改善入睡和維持睡眠的效果，對(duì)半夜醒后難以入睡的患者特別有效。神經(jīng)分泌生物科學(xué)公司2005年4月遞交了英地?fù)潺埶籴屇z囊，同年5月又遞交了該藥的控釋片。2006年5月15日，美國FDA發(fā)出英地?fù)潺埬z囊可批準(zhǔn)函、該藥控釋片不可批準(zhǔn)函。

8.3二甲磺酸賴右苯丙胺口服制劑

希雷（Shire）公司與新河制藥（NewRiverPharmaceuticals）公司聯(lián)合開發(fā)的苯丙胺衍生物二甲磺酸賴右苯丙胺（lisdexamfetaminedimesylate，NRP104）口服制劑，用于治療兒童注意力缺陷多動(dòng)癥（ADHD）。

新河制藥公司設(shè)計(jì)的NRP104為ADHD治療新藥，將右苯丙胺以共價(jià)鍵連接在L-賴氨酸分子上。早上口服本品后，可整日（至晚上6點(diǎn)）保持療效，而后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成無活性物。

8.4維達(dá)利?？诜苿?/p>

諾華公司的二肽酰肽酶IV抑制藥維達(dá)利停（vildagliptin）口服制劑（商品名：Galvus），一日1次治療2型糖尿病。為提高對(duì)血糖的控制，研究人員探尋當(dāng)血糖濃度升高時(shí)可刺激胰島素釋放的腸促胰島素激素類藥物。雖然以胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）刺激腸促胰島素受體可增加對(duì)體內(nèi)血糖濃度升高時(shí)的反應(yīng)而產(chǎn)生胰島素，但GLP-1會(huì)迅速被二肽酰肽酶IV（DDP-IV）降解，臨床使用受限。

維達(dá)利停具有控制血糖的新作用機(jī)制，是正在接受美國FDA審查的第二個(gè)DDP-IV抑制藥。(收搞日期：2006－12－30）

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