新型利尿劑托拉塞米臨床研究進展

中圖分類號：R97 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2007)05-0219-03

傳統的袢利尿劑呋塞米，長期大量使用后易產生療效降低、利尿抵抗及水電解質平衡紊亂，限制了其在臨床的應用。托拉塞米(torasemide)是新的長效吡啶磺酰脲類強效袢利尿劑，化學名為N-［［(1-甲基乙基)氨基］羰基］ -4-［(3-甲基苯基)氨基］-3-吡啶磺酰基胺，1993年首次在比利時上市，其后相繼在意大利、美國、英國和日本等國家獲準上市，2003年12月在我國上市。托拉塞米作用機制與呋塞米類似，但利尿作用強，為呋塞米的2～4倍［1］，生物利用度高，作用持久，不良反應少。本文就托拉塞米的作用機制、藥代動力學、臨床應用及安全性等方面作一介紹。

1 作用機制

托拉塞米作用于髓袢升支粗段，干擾管腔細胞膜的Na⁺-K^＋-2Cl^-同向轉動體系，抑制Cl^-和Na⁺的重吸收，使管液NaCl的濃度增高，滲透壓增大，腎髓質間液的NaCl減少，滲透壓梯度降低，從而干擾尿的濃縮過程，使尿Na+、Cl^-和水的排泄增加，發揮利尿作用；同時抑制前列腺素分解酶活性，增加血漿中前列腺素E(PGE₂)和前列環素(PGI₂)濃度，競爭拮抗血栓素A₂(TXA₂)和TXB₂的縮血管作用；此外，托拉塞米還可抑制醛固酮分泌、抑制腎小管細胞胞漿中醛固酮與受體結合、降低醛固酮活性，具有保鈉排鉀的作用［2］。

2 藥代動力學

國外資料報道［3］，健康人靜脈使用5～20 mg或口服2.5～40 mg托拉塞米呈線性動力學特征，吸收迅速完全，與劑量成正比；血藥濃度達峰時間約為1 h，Cmax及AUC與劑量呈線性相關；生物利用度及利尿活性不受食物影響；表觀分布容積(Vd)為12～15 L/kg，血漿蛋白結合率高達99%；消除過程不隨劑量改變，消除半衰期(t_1/2)約為3.5 h；80%由肝臟P450酶系代謝，尤其是CYP2C9同工酶，產生3種代謝物：沒有活性的M5(44%)和有輕度利尿作用的M1(12%)、M3(11%)，20%以原形經腎臟排泄。國內學者報道［4］，年輕健康志愿者單次口服托拉塞米5，10和20 mg，Tmax為1 h左右，藥物吸收迅速，吸收速度與劑量無關；Vd約為17 L；藥物消除迅速，亦與劑量無關，與國外相關文獻報道一致。國內另有學者對托拉塞米片進行多次給藥藥動學研究［5］，結果發現，健康志愿者，每日口服10 mg托拉塞米，連續7 d，第7天和第1天各時間點的血藥濃度接近，谷濃度未出現累積，服藥第7天與第1天的AUC接近，證明托拉塞米10 mg每日服藥1次，在體內不產生蓄積，連續服藥不改變托拉塞米的藥代動力學特點。

與健康志愿者相比，水腫患者使用本品的生物利用度提高，腎功能衰竭患者應用本品后腎清除率顯著下降，但因其主要由肝臟代謝，故消除半衰期及總血漿清除率無顯著改變；慢性心力衰竭患者使用本品后，肝、腎清除率下降，半衰期和AUC相應增加；肝硬化患者使用托拉塞米后Vd、t_1/2、CL均增加，但總清除率不變；健康老年志愿者除因年齡因素引起的腎功能下降導致腎清除率下降外，總清除率和t_1/2不變，藥代動力學與健康年輕人相似，平均生物利用度約76%，表明年齡不影響托拉塞米的吸收［6］。

3 臨床應用

托拉塞米可用于高血壓，充血性心力衰竭、腎病或肝病引起的水腫以及腦水腫的維持治療。

3.1 高血壓

傳統的利尿劑如氫氯噻嗪可治療高血壓，近年來臨床常采用小劑量(12.5 mg/d)輔助降壓，但降壓的同時增加了腎素-血管緊張素-醛固酮(RAA)系統的活性，血鉀和血鎂濃度降低，并引起糖代謝和血脂的變化。托拉塞米單藥治療輕至中度高血壓，一般劑量為2.5～5.5 mg/d，劑量小，安全性高，可降低患者血壓，且沒有或僅有輕微的神經內分泌變化［7］，降壓高峰在給藥后8～12 h，作用持續8～12wk后，70%～80%的受試者舒張壓可降至11.97 kPa以下，劑量加倍，90%受試者舒張壓可維持在11.97 kPa以下，降壓療效可保持1年左右［8］。Brater等對托拉塞米2.5 mg或5 mg q.d.治療87例原發性高血壓的療效進行觀察，療程24 wk，2.5 mg組平均舒張壓由(13.80±0.12) kPa降至(11.48±0.16) kPa，5 mg組由(13.96±0.11) kPa下降至(11.55±0.19) kPa，組間比較無顯著差異［9］。托拉塞米也可用于治療腎性高血壓，對噻嗪類利尿劑無效患者(血肌酐2.0 mg/dL或肌酐清除率<30 mL /min)可使用托拉塞米［10］。

3.2 心力衰竭

袢利尿劑可以改善慢性心力衰竭癥狀，通過利尿和排鈉，減輕血管內外的過多液體，降低心室壁壓力，提高泵功能，從而對血流動力學指標產生有利影響，長期使用可降低心臟前后負荷并提高運動耐量。充血性心力衰竭患者對呋塞米吸收不完全，可導致鈉蓄積從而引起心臟代謝失常，托拉塞米吸收迅速而完全，可用于耐呋塞米的心力衰竭患者。國外研究顯示，在充血性心力衰竭患者中，托拉塞米的療效和安全性較呋塞米好。Cosin等對1 377例慢性充血性心力衰竭患者進行了研究，患者隨機口服托拉塞米10 mg/d(778例)、呋塞米40 mg(527例)或其它利尿藥(72例)治療12個月，每3個月檢測死亡率、病程進展、機能狀況和血鉀水平，結果顯示，與呋塞米或其它利尿藥相比，托拉塞米組病死率顯著降低(2.2%∶4.5%) ，機體功能改善(45.8%∶37.2%)，低血鉀的發生率也顯著低于對照組［11］。同樣，Muller等對237例分別應用托拉塞米和呋塞米治療的慢性充血性心力衰竭患者進行為期9個月的觀察，也發現托拉塞米臨床療效好于對照組［12］。近年來，國內學者也對托拉塞米的療效和安全性進行了臨床觀察：鄒建洲等［13］采用隨機、雙盲、多中心對照研究方法，共觀察214例腎病、心力衰竭水腫和肝硬化腹水患者，其中托拉塞米組106例，10 mg q.d.，最大劑量可至40 mg q.d.，呋塞米組108例，20 mg q.d.，最大劑量可至100 mg q.d.，療程2 wk，用藥后兩者均能改善心功能，但療效與血電解質紊亂發生率均無統計學差異，與國外報道不同，可能是該項研究治療時間偏短，入選病例較少之故。林桂珍等觀察托拉塞米20 mg/d短期治療充血性心力衰竭的療效及對B型鈉尿鈦的影響，共入選48例心衰患者，隨機分為2組，對照組為呋塞米，結果證實，托拉塞米組治療心衰與呋塞米比較，利尿作用更強，改善癥狀更快，低血鉀副作用小，B型鈉尿鈦可作為短期治療判斷病情及療效的指標［14］。

心力衰竭的發病機制比較復雜，心衰患者往往存在水鈉潴留，而水鈉潴留與腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活直接相關。國內外多項研究顯示托拉塞米效果優于呋塞米，且低鉀副作用小，考慮與其排鈉利尿及醛固酮拮抗雙重作用相關。

3.3 肝硬化腹水

肝腹水是肝硬化最常見的并發癥，可增加患者病死率，多項研究證實托拉塞米能有效治療肝硬化腹水。一項研究顯示［15］，肝硬化腹水患者分別接受托拉塞米20 mg/d(n=22)或40 mg/d(n=24)，同時服用螺內酯200 mg/d，如果體重下降<300 g/d或排Na+量<50 mmol/L，每隔3 d劑量可調整至60，120和400 mg/d。托拉塞米與呋塞米的平均利尿作用相似，但其24 h利尿作用和最大利尿作用明顯強于呋塞米，排Na⁺作用略強。另有一項20例肝硬化腹水患者參加的研究［16］，患者隨機接受20 mg托拉塞米或50 mg呋塞米，分別與200 mg坎利酸鉀合用，結果表明，托拉塞米組的排鈉利尿作用和體重下降顯著優于呋塞米組，呋塞米組換用托拉塞米后第4天利尿作用顯著增強。國內學者亦報道［17］，對單用呋塞米或聯合使用安體舒通無反應的難治性腹水，換用托拉塞米或聯合使用托拉塞米和安體舒通都可產生較強的利尿作用。

3.4 慢性腎功能衰竭

托拉塞米可用于治療慢性腎功能衰竭患者的水腫。Fowler等評價托拉塞米100，200 mg或呋塞米100，200 mg單劑量靜脈注射治療90例慢性腎功能衰竭患者的利尿作用，結果患者的尿量、尿Na+和尿Cl^-排泄均顯著增加，除托拉塞米200 mg組外，尿K⁺也明顯增加［18］。另一項隨機雙盲交叉對照研究評價了托拉塞米與呋塞米在治療慢性腎病中的療效［19］，14例Ⅱ或Ⅲ期慢性腎病患者在住院時口服等量的袢利尿劑后，測定尿電解質，然后門診治療3 wk，用藥前后24 h均測定血壓等，結果表明，患者住院期間服用呋塞米后尿液中排Na+量從平均一日(199±49)mmol增加到(398±142)mmol；門診治療期間，患者服用呋塞米后24 h血壓由(19.55±2.26)kPa/(10.37±1.46)kPa下降到(18.35±2.79)kPa/(9.84±1.60)kPa，托拉塞米組由(19.02±2.39)kPa/(9.98±1.33)kPa下降到(17.69±2.53)kPa/(9.44±1.33)kPa，兩者在相同劑量下的利尿作用和24 h血壓變化無顯著差異。

4 耐受性與安全性

托拉塞米耐受性良好，國外文獻報道，最常見的不良反應為頭痛、頭昏、惡心、虛弱、嘔吐、高血糖、排尿過多、抑郁、口干、直立性低血壓、疲倦和消化不良等，且癥狀較輕，多為一過性，不良反應的退出率為0.1%～0.5%［20］。國內有學者采用開放、隨機方法對托拉塞米的耐受性和利尿作用進行了研究［21］， 將符合入選標準的30名健康中國男性受試者隨機分為5組，每組6名，分別注射托拉塞米注射液2.5，10，20，40，80 mg，觀察臨床體征、實驗室檢查指標的變化及其尿量的變化，結果發現，在靜脈注射托拉塞米的所有劑量組，受試者都能耐受，40 mg組開始出現不良反應，其中2例頭暈和1例惡心是中度的，其它均為輕度；80 mg組有1例中度肌肉痙攣，1例重度頭暈和嘔吐，但持續時間較短，其它均為輕度。在靜脈注射托拉塞米10 mg后，已表現出利尿作用，在40 mg劑量組達最大，而且與80 mg組的利尿作用無顯著性差異，該項研究顯示，托拉塞米在2.5～80 mg范圍內的所有劑量對健康受試者是安全和耐受的，臨床推薦以不超過80 mg為宜。

5 結語

綜上所述， 托拉塞米是一長效袢利尿劑，每日使用1次即可；療效顯著，可控制輕至中度高血壓，對充血性心力衰竭、慢性腎功能衰竭以及肝硬化等伴發的水腫，療效確切；耐受性好，不良反應小，托拉塞米引起低血鉀機率較呋塞米小，同時對其它電解質、糖或脂類等的代謝無明顯影響，但長期使用仍應監測血電解質。

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