新生兒巨細胞病毒感染的現狀及治療

中圖分類號：R18 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2007)05-0224-03

巨細胞病毒(cytomegalovius，CMV)是一種皰疹病毒，分布廣泛，在人群中感染率很高，胎兒、嬰兒、器官移植及免疫缺陷者等更易感染，是引起新生兒先天性感染的最常見病原體之一，感染的新生兒可出現先天性畸形、智力低下等并發癥，嚴重影響出生人口的素質，是五大致畸因子之一［1］。據報道，我國CMV的先天性感染率可高達3.7%，若以每年出生2 000萬新生兒計算，每年感染數量就高達74萬，將嚴重影響我國人口素質［2］。

1 新生兒巨細胞病毒感染流行病學情況

自1956年從組織培養中成功分離人CMV，全球對人類CMV感染進行了廣泛而全面的研究。CMV為雙鏈線狀DNA病毒，屬皰疹病毒科皰疹病毒亞科，又稱為涎病毒，是人類皰疹病毒組中最大的一種病毒，由分子量約為150×106的線狀雙股DNA組成，最大有162個殼粒（capsomer），構成正20面體。CMV具有典型的皰疹病毒結構，形態與單純皰疹病毒及水痘-帶狀皰疹病毒非常相似，不易區別，具有潛伏-活動的生物學特性。病毒在人纖維母細胞的組織培養中增殖，不能在其他動物細胞中生長，增殖非常緩慢，其復制周期為36～48 h，比單純皰疹病毒復制周期8 h要長得多。初次分離需1個多月才能出現特殊的細胞：細胞變圓，膨脹，細胞及核巨大化，核周圍出現一輪“暈”的大型嗜酸性包涵體，在活體中的靶細胞主要是上皮細胞。人類CMV各株之間有廣泛交叉反應，在受感染細胞內復制時，可產生典型的巨細胞包涵體（CID）。CMV感染時常出現有典型的胞漿及核內包涵體的巨大細胞，故又名巨細胞病毒，在人體組織中可形成肥大的細胞，引起巨細胞包涵體病。在復制早期（1～3 h）產生前早期抗原（IEA），3 h后產生早期抗原（EA），然后于6～24 h產生晚期抗原（LA），即結構蛋白。CMV一旦侵入人體，將長期或終生存在于體內。胎兒和新生兒感染CMV后，有的產生嚴重損害，包括小頭畸形、生長發育遲緩、智力障礙和感覺神經性耳聾等。宮內CMV感染畸形兒發生率為7.4%，顯著高于其他因素導致的畸形率(1.3%)［3］。由此可見，CMV感染亦是引起我國小兒各種畸形和致殘的主要原因之一。

初次感染后，CMV將在宿主細胞中無限期存在呈潛伏狀態。可能累及多種組織器官，尸檢提示，肺、肝、胰、唾液腺、中樞神經系統及腸也可能是病毒潛伏場所。先天性感染的嚴重程度，與缺乏產生沉淀抗體的能力和T細胞對CMV的應答有關。兒童和成年人感染CMV后，在外周血中出現具有抑制細胞毒表型的活化T淋巴細胞，如果宿主的T細胞功能受損，潛伏的病毒就可能復活并引起多種癥候群。組織移植后發生的慢性刺激，為CMV活化、誘發疾病提供了條件。某些針對T細胞的強烈免疫抑制劑如抗胸腺細胞球蛋白，與臨床CMV癥候群高發率有關。此外，CMV在功能上可作為輔助因子，使潛伏感染的HIV活化。

CMV感染無季節性，除經濟狀況外，還與年齡、地理位置、文化背景及生育狀況有關。CMV存在于血液、尿液、乳汁、宮頸分泌物、精液等體液中，可通過水平、垂直途徑傳播［4，5］。先天性感染：孕婦原發或復發CMV后，病毒通過胎盤侵襲胎兒，引起宮內感染；圍生期感染：隱性感染的孕婦在妊振后期，CMV可被激活而從泌尿道或產道排出，分娩時嬰兒經產道時被感染；出生后感染：唾液、乳汁等分泌物中存在CMV，通過密切接觸使嬰幼兒感染；輸血感染［6］：感染的血及血制品是明確的傳染源，15%～17%新生兒輸血后被感染。據國外統計，活產兒CMV感染率為0.4%～2.4%，而接受輸血的新生兒及嬰兒為2.4%～13.5%。西方國家獻血員CMV-IgM陽性率為0.6%～6.7%，我國青島、廣州等地的獻血員和成人CMV-IgG陽性率為99.4%和86.7%，青島獻血員CMV-IgM陽性率為7.6%，長春獻血員CMV-IgM陽性率為17.1%；免疫抑制者感染：器官或骨髓移植者、接受化療以及HIV感染者常發生CMV感染，在接受肝臟、骨髓、腎臟移植的病人中發生率為23%～95%；高危職業人群感染：保育員、醫務人員是高危職業人群，密切接觸學齡前兒童亦為高危因素，易發生間接接觸感染。

2 巨細胞病毒感染對新生兒的影響

根據中華醫學會兒科學分會感染消化學組調查報告［7］，可根據感染的時間不同進行分類。先天性感染(congenital infection)：指由CMV感染的母親所生的子女于出生14 d內（含14 d）證實有CMV感染，是宮內感染所致；圍生期感染(perinatal infection)：指由CMV感染的母親生育的子女于出生14 d內沒有CMV感染，而于生后第3～12 wk內證實有CMV感染，是嬰兒于出生過程或吮吸母乳感染；生后感染(postnatal infection)或獲得性感染(acquired infection)：指在出生12 wk后才發現CMV感染。也可根據臨床征象分類。癥狀性感染(symptomatic infection)：指出現與CMV感染相關的癥狀、體征并排除其他病因，如CMV損害宿主2個或2個以上器官、系統時稱全身性感染(systemic infection)，多見于先天性感染，過去所稱的巨細胞包涵體病(cytomegalic inclusion disease，CID)多屬此類，如CMV損害主要集中于宿主的某一個器官或系統，如肝臟或肺臟時，則稱CMV性肝炎或CMV性肺炎（CMV pneumonia）；無癥狀性感染（asymptomatic infection）：可有2種情況，患兒癥狀、體征全無，或患兒無癥狀，卻有受損器官的體征和(或)實驗室檢查異常，后者又稱亞臨床型感染(subclinical infection)。

CMV是人類最常見的先天性感染病毒，也是發達國家智力低下和非遺傳性先天性耳聾的最常見病因［8］。妊娠期孕婦CMV原發感染率為4.3%～7%，垂直傳播率為30%～50%，妊娠前半期感染更易流產、死胎、IUGR、小頭畸形及顱內鈣化等；晚期感染者的胎兒則多表現為肝炎、肺炎、紫癜及嚴重血小板減少或無癥狀。CMV復發感染也可傳給胎兒，并產生影響，但認為孕前感染產生的抗體，雖不能保護胎兒不受影響，但可避免胎兒發生嚴重后遺癥。有嚴重后遺癥患兒的母親孕期復發感染者少于10%，復發感染孕婦所產新生兒，有0.2%～1.5%發生后遺癥。

新生兒CMV先天感染率為0.2%～2.3%，其中10%在出生時有先天性感染表現，包括IUGR、黃疸、肝脾腫大、瘀斑或紫癜、血小板減少和肺炎；中樞神經系統異常如小頭畸形、顱內鈣化、脈絡膜視網膜炎及感覺神經性耳聾、智力低下甚至死亡等，其余90%出生時無癥狀。有癥狀嬰兒30%死亡，幸存者90%以上有明顯的后遺癥，感覺神經性耳聾占50%，智力低下和其他神經系統異常占30%，視網膜脈絡炎及眼球萎縮占20%。無癥狀感染的新生兒10%～17%將在1～2年或數年后出現神經性耳聾、智力低下等神經系統后遺癥，其中以單側或雙側進行性神經性耳聾最常見，這些感染兒童持續或間隙排毒數年［9～11］。 

3 CMV引起胎兒或新生兒損害的機制

⑴病毒復制直接阻止細胞繁殖。已證實，CMV可直接殺傷器官和組織，由于不同組織細胞對CMV殺傷作用的敏感性有很大差異，致使某些敏感器官和組織的損傷較常見。

⑵由免疫機制引起。CMV感染后可抑制機體的免疫功能，特別是細胞介導的免疫反應。

⑶有研究證實，在CMV感染的胎盤中，可見細胞滋養細胞和合體細胞增大、多核及染色質濃染，單核細胞或漿細胞浸潤，間質細胞增生并廣泛纖維化。

⑷CMV感染對胎盤合成HCG，E3及HPL均有影響，從而影響胎兒的生長發育。

4 新生兒巨細胞病毒感染的治療［12］

對CMV感染，目前尚無特別有效、安全的抗CMV藥物，故對CMV感染的治療，主要是對有癥狀感染時的對癥處理。對癥狀較重的，尤其伴全身多器官損害者可考慮用抗CMV藥物治療。以往主要以阿昔洛韋、大蒜素等治療為主，并輔以保肝治療，但阿昔洛韋、大蒜素難以進入細胞的細胞核，療效較差［13］。更昔洛韋是阿昔洛韋的同系物，是一種新的廣譜抗DNA病毒藥物，對人巨細胞病毒具有極強的抗病毒活性，在細胞內更昔洛韋被轉化為三磷酸型活性物，通過抑制DNA鏈延長而抑制病毒復制，一是競爭性抑制病毒DNA聚合酶；二是直接滲入病毒DNA，終止病毒DNA鏈延長，不易產生耐藥。這種轉化型的更昔洛韋在病毒感染的細胞內的濃度高于非感染細胞的10倍以上，從而更好地提供了作用的選擇性［14］。更昔諾韋治療分為誘導和維持兩個階段。誘導階段：每次5 mg/kg，靜滴，一天2次，共2～3 wk；或每次2.5～5 mg/kg，8～12 h 1次，共10～30 d。維持治療：每天5 mg/kg，共5～7d。若維持階段病情加重，可再一次誘導治療［15］。治療過程中觀察黃疸消退時間、肝臟大小及不良反應，定期復查血常規。治療前后分別監測肝功能、腎功能、血CMV-IgG和CMV-IgM變化［16］。使用更昔洛韋可降低肝功能、生長發育、智力語言、聽力等異常發生率，提高尿CMV-DNA轉陰率。更昔洛韋治療過程中發生粒細胞或血小板一過性減少，停藥后恢復，遠期未見不良反應。因此，更昔洛韋可改善癥狀性CMV感染的預后，降低死亡率，近期可減少尿CMV排毒及消除病毒血癥。停藥后，尿排毒又增加，遠期對尿CMV陰轉率無明顯影響，但可提高無癥狀性CMV感染的尿CMV陰轉率，遠期無不良反應發生［17］。

更昔諾韋具有神經毒性，產生骨髓抑制，不良反應包括外周血白細胞、血小板減少，肝功能損害，惡心嘔吐，頭痛，皮疹以及注射部位腫痛等［18］。孫文英等［19］對更昔洛韋的有效性和不良反應進行臨床觀察，結果顯示，更昔洛韋治療病毒感染是有效的，其不良反應主要是神經毒性，所觀察的32例中有2例出現高熱、驚厥、紫紺，B超檢測示顱內出血，而外周血象、肝腎功能、消化等系統未見明顯不良反應。為預防更昔洛韋的不良反應并觀察療效，應注意用藥前常規查血常規、肝腎功能；誘導治療期間，每2～3 d復查血常規，每周復查肝腎功能；誘導治療期結束再復查，并查血尿CMV-DNA以觀察療效；維持治療期間，每周復查血常規，每2～4 wk復查肝腎功能，結束時查血CMV-IgG、IgM，血，尿CMV-DNA以觀察療效。外周血中性粒細胞＜0.5×10⁹/L或血小板＜25×109/L時，應停藥觀察，酌情處理。可并用保肝藥以防肝功能的損害。也可待血常規恢復正常后（一般停藥 5～7 d）可考慮重新用藥或減少藥量。

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