標準品和對照品管理、使用中的若干問題探討

中圖分類號：R951 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533(2007)05-0231-02

藥品檢驗用標準品和對照品，根據2005年版《中華人民共和國藥典》中的定義，系指用于鑒別、檢查、含量測定的標準物質。就像衡器用的砝碼一樣，用標準砝碼去稱量物品的質量。因此，在使用過程中如同標準砝碼，否則被稱量物品的質量就不能被準確地測量。

2005年版《中華人民共和國藥典》的凡例規定，標準品、對照品（不包括色譜用的內標物質）均有國務院藥品監督管理部門指定的單位制備、標定和供應。標準品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標準物質，按效價單位（或μg）計，以國際標準品進行標定；對照品除另有規定外，均按干燥品（或無水物）進行計算后使用。對照品、標準品的建立或變更其原有活性成分的含量，應與原對照品、標準品或國際標準品進行對比，并經過協作標定和一定的工作程序進行技術審定。

本文針對國內藥品生產企業在標準品或對照品使用和管理過程中的一些問題進行探討，使企業對標準品和對照品的使用和管理更為規范。

1 標準品或對照品的購入使用臺帳

在檢查過程中，我們發現部分企業標準品或對照品的購入使用臺帳不完整，缺少購入時間、編號（或批號）、來源、數量、使用期限等內容。

由于現在標準物質的法定提供單位——中國藥品生物制品檢驗所采用一年申購一次標準品和對照品，在申購目錄上有品名、編號（或批號），嚴格地說，當新的標準品和對照品申購目錄發布后，原有的標準品和對照品如與現申購目錄上編號（批號）不一致。就不宜直接使用了，至少要與新編號（批號）經過比對后才能使用。

《美國藥典》中也強調當前批（current lots），即如果新批號的標準品和對照品出來，不宜使用原批號的標準品和對照品。

2 標準品或對照品的儲存

由于標準品或對照品的特殊性，其儲存條件和方式非常重要，對其穩定性和準確性有很大影響。所以，當標準物質購入后，首先要仔細閱讀所附的標簽和說明書中關于儲存條件的要求，嚴格按照規定條件進行儲存。

3 標準品或對照品的使用、管理

這一環節在檢查中發現問題的比例相當大。有了符合要求的標準物質，還要有規范的使用程序才能保證標準的傳遞，但企業在這些方面往往存在較大的欠缺。

3.1 未嚴格按說明書要求使用

標準品或對照品所附的說明書中一般都有明確的使用說明，如部分不穩定的標準物質采用密封包裝，如安瓿瓶充氮密封，這類標準物質的說明書一般要求開封后一次使用。但實際上有的企業開瓶后分次使用，而且每次使用的間隔時間較長，這樣可能因標準品或對照品不穩定而降解造成較大的檢驗誤差。部分對照品在使用前要求測定水分或在一定條件下干燥后使用，但部分企業沒有按要求做，這樣就不能準確地知道標準物質的純度，造成較大的檢驗誤差。

3.2 稱量過程不規范

標準物質主要有三個用途，分別是鑒別、檢查和含量（或效價）測定。對于鑒別來說，只要確認未混淆標準物質即可，而檢查和含量測定則不同，大部分檢查項目和含量測定項目均有明確的標準。這就要求在進行檢驗時要控制實驗誤差，而很多企業不注重這一環節，在進行標準物質稱量時未嚴格按照藥典等標準要求進行，如：某含量測定要求精密稱定對照品配制成一定濃度的對照溶液，而某些企業會在一個可讀至0.01 mg的天平稱量僅幾毫克的標準物質，目的是為了節省昂貴的標準物質使用量。

藥典中對于“精密稱定”的定義為：系指稱取重量應準確至所取重量的1‰。可讀至0.01 mg天平的一次稱量的最小誤差為0.01 mg，減重法需兩次稱量，誤差至少為0.02 mg。這相對于僅幾毫克的標準物質，實際僅能準確稱量至約1%，再考慮可讀至0.01 mg天平的誤差，實際上誤差不止0.01 mg，這樣的稱量遠遠不能滿足藥典關于“精密稱定”的要求，應至少稱量20 mg以上，而采用可讀至0.1 mg的天平應至少稱量200 mg以上。

3.3 制備成標準（或對照）溶液長期儲存

由于標準物質價格昂貴，有的企業將標準品或對照品配制成儲備溶液，長期儲存在冰箱中，使用前再稀釋，或直接配制為對照溶液儲存在冰箱中，長期使用。這兩種操作不能簡單地判斷為對或錯，關鍵在于操作是否規范，從而保證標準的準確傳遞。部分企業只是片面地考慮成本，沒有對對照溶液的穩定性進行考察和對操作的規范性進行要求，極有可能造成較大的誤差。如果溶液不穩定，則直接影響檢驗的準確性。另外，由于較多的對照溶液采用對溫度和體積較敏感的有機溶劑進行配制，對照溶液與供試品溶液不是同時配制，配制溫度不一致也會加大檢驗誤差。部分有機溶劑容易揮發，對照溶液多次使用則可能因為溶劑揮發造成的濃度不準確，導致較大的檢驗誤差。

因此，在采用這種方式使用標準物質時，應在事前充分考慮上述影響因素，并制定相應的管理文件，從而有效控制實驗誤差，保證檢驗的準確性。

3.4 僅配制一份對照溶液

特別需要提出的是，由于現在藥品的標準含量測定方法較多采用對照比較法，在測定過程中，僅配制一份對照溶液容易造成因配制對照溶液過程出現偏差而產生無法進行識別的檢驗誤差。因此，應規范操作方法，同時配制兩份對照溶液以控制檢驗誤差。

4 工作標準品（或對照品）的標定

由于標準物質不易購買，且價格昂貴，部分企業采取自行標定工作對照品的方式。這種方式本身并無不妥，使用規范操作標定的工作對照品，一方面，可降低檢驗成本；另一方面，由于一次可以標定較多數量的工作對照品，則每次測定稱量時可取工作對照品量多，可減少實驗誤差。對檢驗工作有利，但關鍵在于如何規范操作，以保證標準可靠傳遞，并保證可溯源性及準確性。

現在企業主要采用高效液相法標定化學對照品，可以參考對滴定液進行標定的方式標定工作對照品，如兩個人分別采用購入的標準物質標定工作對照品，平行測定3次以上，并應較日常測定更為嚴格地控制標定的相對偏差和兩人之間的相對偏差。相對偏差符合規定的，取兩人的平均值作為工作對照品的純度。

如果要求更為嚴格，還可以采用多臺液相色譜儀進行測定，相對標準偏差的控制主要根據產品標準和設備性能等進行合理的控制，如藥典規定液相色譜的相對標準偏差控制在2%以內，標定時可以控制在1%以內或更低。

對已標定的工作對照品進行穩定性考察也是必不可少的，通過考察可確定工作對照品的保存方式、儲存溫度、使用期限等。穩定性考察實際上就是在較短的時間內對工作對照品定期進行再標定，以確定純度變化情況，純度變化在可接受的范圍內則認為是穩定的。

上述關于工作對照品的標定和定期復標的規定和方法企業應制定成文，并按照要求嚴格執行，關于這一點在ICH Q7A中也有類似的要求。

5 結語

綜上所述，基于標準品和對照品在藥品質量控制過程中的關鍵作用，生產企業應在購入、儲存、使用、工作對照品制作等環節嚴格管理、規范操作，減少在檢驗過程中出現的偏差和誤差，提高檢驗工作的質量和效率，最終保證藥品檢驗工作的準確性，從而保證藥品質量。這也是質量管理部門實施GMP過程中的重要工作之一。

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