青春期乳房肥大癥乳腺組織中雌激素受體的表達

[摘要]目的：探討雌激素受體(ER)在青春期乳房肥大癥乳腺組織中的表達及意義。方法：應用免疫組化sP法檢測了18例青春期乳房肥大癥及12例原發性小乳癥乳腺組織中ER的表達情況。 結果：ER在青春期乳房肥大癥和原發性小乳癥乳腺組織中的陽性表達率分別為88．89％和16．67％，兩者比較差異有統計學意義(p<0．01)。 結論：青春期乳房肥大癥的發生可能與乳腺組織中ER的表達增加有關。

[關鍵詞]青春期；乳房肥大癥；雌激素受體

[中圖分類號]R655．8 [文獻標識碼]A [文章編號]1008—6455(2007)02—0156－03

乳房肥大癥又稱巨乳癥，多在青春期和妊娠期女性中發病。人們對乳房肥大癥的手術治療已有近百年的歷史，并取得了很大進展，但有關其病因學的研究卻很少。迄今為止，乳房肥大癥的病因及其發生機制尚不完全清楚。乳腺作為性激素的靶器官，其牛長發育和功能均依賴性激素的支持，其中雌激素尤為重要。研究表明雌激素是通過靶器官中雌激素受體(ER)介導而發揮作用。本研究應用免疫組化法檢測青春期乳房肥大癥乳腺組織中ER的表達情況，并與原發性小乳癥進行對比，以期探討ER與青春期乳房肥大癥發生、發展的關系，為揭示青春期乳房肥大癥的發病機制積累有益的資料。

1材料和方法

1．1病例選擇

1．1．1實驗組：青春期乳房肥大癥患者(患者在青春期時發病，出現乳房過度發育，異常增大)，選擇每側乳腺切除重量在350g以上者作為乳房肥大癥研究對象。術后經病理診斷和病史回顧有下列情況之一者被排除在研究范圍之外：①乳腺纖維腺瘤病史：②2個月內有服用雌激素類藥物史：③有妊娠史：④有乳腺癌家族史：⑤乳頭溢液：⑥穿刺針吸或切除組織標本中有囊腫、積液或積乳：⑦組織病理學檢查有非典型增生。本組共18例，年齡18～25歲，平均21_94歲。病程3～9年。所有病例手術日期均為月經期后的第2～3周。每側切除乳腺重量368～836g，平均516g。

1．1．2對照組：原發性小乳癥經乳暈切口行隆乳術的患者；原發性小乳癥隆乳術后效果不佳，經乳暈切口行假體、包膜取出，更換假體的患者。患者均無妊娠史。本組共12例，年齡21～26歲，平均23．4歲，與實驗組比較兩組間年齡差異無統計學意義。所有病例手術日期同樣均為月經期后的第2～3周。

1．2主要試劑：兔抗人ER單克隆抗體、SP免疫組化試劑盒購自北京中杉金橋生物技術有限公司。

1．3方法：將手術切取的乳腺組織標本用10％中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4um連續切片，進行SP法免疫組織化學法檢測。用己知陽性的組織做陽性對照，用PBS緩沖液代替一抗做陰性對照。sP法參照試劑盒的說明進行。

1．4結果判定：由兩位病理科醫生在不知患者分組結果的情況下分別獨立觀察每張切片，有爭議的切片再請其他病理科醫生判定。ER以細胞核內出現棕黃色顆粒為陽性細胞，單獨胞漿染色不計為陽性。每例標本選取5個高倍鏡視野進行細胞計數，計算染色陽性的細胞占所計數細胞的百分比，取平均值。按陽性染色細胞的比例半定量分級：陰性(一)為陽性細胞比例<5％；弱陽性(+)為陽性細胞比例5％～25％；中等陽性(++)為陽性細胞比例26％～50％；強陽性(+++)為陽性細胞比例>50％。

1．5統計方法：使用SPSSll．5軟件進行統計分析，實驗組與對照組陽性表達率之問的比較用Fish—er’s精確檢驗。

2結果

ER在實驗組和對照組中的表達見表l。在對照組12例原發性小乳癥乳腺組織中職多為陰性染色(圖1)，其陽性表達率僅為16．67％(2／12)，且均為弱陽性。在實驗組18例青春期乳房肥大癥乳腺組織中ER的陽性表達率為88．89％(16／18)，陽性表達出現于小葉內導管上皮細胞中，均為弱陽性(圖2)，陽性表達率明顯高于對照組，兩者比較差異有統計學意義(p＜0．01)。

3討論

乳腺作為性激素的靶器官，其生長發育和功能均依賴于性激素的支持，其中雌激素尤為重要，乳腺的發育與其密切相關。雌激素在正常乳腺的生長發育過程中起重要作用，如促進青春期乳腺導管的生長和妊娠期小葉腺泡的生長，刺激促甲狀腺素、泌乳素等其他激素間接作用于乳腺。目前的研究也已經表明雌激素是通過靶器官中的雌激素受體介導而發揮作用。根據激素和受體之間消長關系，激素通過豐富受體而起作用，在非惡性乳腺疾病中ER高水平的表達是乳腺組織對循環中雌激素敏感性增高的表現。以往的研究顯示，在正常乳腺中ER呈低水平表達，甚至低于所能檢測的水平。Silva等研究表明，在正常乳腺中ER的含量非常低(<1Ofmol／rag)，但卻隨月經周期有較大的變化范圍(0．6～7．5fmol／mg)。

迄今為止，乳房肥大癥的發生原因尚不清楚，雖然有人認為可能與雌激素增多有關，但在以往的文獻報道中，未發現青春期乳房肥大癥患者有高雌激素血癥的存在。另一種觀點認為乳房肥大癥的發生可能與乳腺組織中雌激素受體含量增高，從而導致對血循環中正常水平的雌激素敏感性增高有關。眾多學者對此有不同的研究結果。Jabs等用細胞液提取物放射性雌二醇技術檢測25份乳房肥大癥標本中雌激素受體的含量，沒有檢測到ER(ER含量<3fm01／mg)，故認為巨乳癥與ER增加無關。Morimoto等用葡聚糖炭吸附技術(Dcc)，Noczyn—ska等用免疫組化技術均在青春期巨乳癥患者中發現其乳腺組織中ER表達增加。秦映芬等采用免疫組化SP法測定10例巨乳癥組織中雌激素受體的表達，結果顯示ER的陽性率高達62．5％，而且在乳腺大的患者中ER的陽性率高。因此認為巨乳癥的發生與乳腺組織對雌激素的敏感性增強有關。孫家明等在研究中選用葡聚糖包裹活性炭液單點吸附法測定肥大乳房和小乳房各13例乳腺組織內雌激素受體的含量。結果發現肥大乳房組雌激素受體含量為(5．33±5．70)fmol／mg，小乳房組雌激素受體含量為(1．16±O．86)fm01／mg，雖然兩組的雌激素受體含量大多均低于10fmol／mg(即WHO制定的雌激素受體陽性乳腺癌診斷標準)，但兩組間比較差異有統計學意義。因此認為乳房肥大癥的發生可能與乳腺組織中雌激素受體含量升高有關。Mo-rimoto等和Baker等認為巨乳的發病年齡越小，手術后越易出現復發，采用雌激素受體拈抗劑三苯氧胺對ER陽性的復發患者進行治療，取得穩定療效。這也從另一個角度提示巨乳癥的病因與乳腺組織對雌激素的敏感性增高有關。

本研究觀察到，在本組12例原發性小乳癥乳腺組織中ER的陽性表達率為16．67％，且均為弱陽性。在本組18例青春期乳房肥大癥乳腺組織中雖然所有的ER陽性染色均為弱陽性，但陽性表達率卻為88．89％，明顯高于原發性小乳癥，兩者比較差異有統計學意義(P<0．01)。本研究結果提示，青春期乳房肥大癥的發生與乳腺組織中ER的表達增加有關。以往的研究表明，在乳腺增生、乳腺纖維腺瘤患者的病變組織中也存在ER的表達升高，然而乳房肥大并不是這些病變的特征性伴隨癥狀。因此，我們認為青春期乳房肥大癥的發生是受多種因素共同調控的一個復雜的病理過程，乳腺組織中ER的表達增加可能是導致青春期乳房肥大癥發生的一個重要因素，對于其他發病因素及其相互間的作用機制尚有待于進一步研究。

乳腺的發育隨年齡、月經周期、妊娠和泌乳而變化，女性在不同的生理階段和時期，乳腺各種組織成分的比例也是不斷變化的。乳房肥大癥多在青春期和妊娠期女性中發病。由于發病時所處的生理階段不同，不同類型乳房肥大癥的病因和發生機理也可能存在著差異。研究顯示，溴隱停療法對于妊娠期發生的乳房肥大癥有顯著療效，通常可以減緩或逆轉病情的發展。因此，妊娠期乳房肥大癥的發生可能與乳腺組織對泌乳素的敏感性增高有關。然而Arscott等用溴隱停治療1例伴高泌乳素血癥的青春期乳房肥大癥患者，盡管將其血清泌乳素含量降至正常水平，但卻無法控制乳房的迅速增大。由此認為青春期乳房肥大癥的發生可能與乳腺組織對泌乳素的敏感性無關。我們在本研究中所選擇的病例發病時均在青春期，而且就診前均無妊娠史，這就縮小了研究范圍，增強了針對性，盡可能排除差異因素對研究結果的干擾。至于妊娠期乳房肥大癥的發病因素有待進一步研究。

編輯／張惠娟

(注：本文中所涉及到的圖表、注解、公式等內容請以PDF格式閱讀原文。)