血管瘤藥物治療的現狀

伍尚敏 綜述，魯開化 審校

脈管性疾病包括血管瘤和脈管畸形二大類，是來源于血管或淋巴管的腫瘤或畸形。前者具有以內皮細胞增生和細胞密度增高為特征的增生期和消退期，后者是胚胎血管發生過程中的結構異常，其內皮細胞分裂率正常。脈管性疾病多見于嬰兒出生時或出生后不久，但有60％～70％的血管瘤可能在8歲前消退，其余隨年齡增長逐漸擴大。因目前對血管瘤的增殖及消退機制不甚明了，治療上尚無針對性強的措施。本文就目前血管瘤的藥物治療現狀結合近年來的文獻做一綜述。

1 目前臨床用于治療血管瘤的藥物

1．1皮質類固醇激素：近年來發現糖皮質激素對多種細胞的增殖有抑制作用，其生物學效應是通過糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor，GR)介導的，即激素和受體結合形成激素-受體復合物后，與靶基因中的糖皮質激素反應元件相互作用，進而促進或抑制基因表達，最終產生生物學效應。由于GR是介導糖皮質激素作用的關鍵因素，因此，其表達水平可直接影響靶細胞對糖皮質激素的反應性。體外細胞培養研究表明糖皮質激素能顯著抑制血管瘤血管內皮細胞的增殖。俞松等研究發現在活的裸鼠體內的移植血管瘤瘤體內，注射曲安縮松前血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth fac—tor，VEGF)高表達，注射后VEGF表達逐漸減弱，與此同時，觀察到移植血管瘤也逐漸萎縮消退，提示外源性糖皮質激素可能是通過GR介導，抑制VEGF分泌，阻礙血管內皮細胞增殖，促進血管瘤消退。此外，糖皮質激素還可直接抑制雌激素受體的活性，從而使雌激素作用減弱而達到治療目的。

國內、外應用皮質類固醇激素治療血管瘤已有40多年的歷史，取得了較好療效。給藥途徑主要有兩種：①口服給藥：目前國內比較認同的治療方案是口服潑尼松(3．0～5．0mg／kg，總量不超過50mg)，隔天晨起頓服，共服8周(第1～8周)，第9周減量1／2，第10周服10mg／次，第11周服5mg／次，第12周停服，完成1個療程。如需第2、3個療程治療，可間隔4～6周重復。在治療期間同時服用維生素A、D、B、C及鈣片，可有效減少或預防副作用的發生。值得注意的是并非所有增生期血管瘤對其有效，第一個療程治療無效者，不應繼續治療，可選擇其他治療方法；②瘤腔內局部注射給藥：邵菊萍等采用醋酸確炎舒松A局部注射治療小兒口腔頜面部血管瘤60例，獲得了滿意療效。進一步研究證明醋酸確炎舒松－A可使瘤體內血管內皮細胞分裂指數和DNA復制減少，新生毛細血管形成受到抑制，導致瘤體萎縮。根據多數報道，90％以上的患者在用藥后2～4周內腫瘤停止生長或開始退化。Bennett等制定嚴格的納入標準和排除標準，對自Medline數據庫檢索到的200篇相關文獻中的10篇文獻共184例患者進行Meta分析發現：潑尼松平均劑量2．9mg／(kg·d)，平均用藥1．8個月后減量，其有效率達84％。鄭家偉等從中文數據庫中檢索到7篇相關文獻，累計治療患者877例。潑尼松平均劑量2．1mg／(kg·d)，平均有效率為91．33％。分析文獻，由于用藥方案及評價標準不一，有效率差別甚大(39％～100％)。若嚴格按照文獻納入及排除標準進行調整，90％的有效率是可信的。

激素治療的副反應包括滿月臉、水牛背和向心性肥胖、生長阻抑、胃腸道刺激癥狀及潰瘍、水電解質紊亂、血壓增高、血尿糖增高、行為障礙及免疫抑制等。長期應用會產生感染、肥厚梗阻性心肌病等較嚴重的并發癥。采用短效的倍他米松聯合長效的去炎松做瘤內注射治療血管瘤，可減少全身用藥的副反應，其療效與全身用藥類似。

1．2二苯氧胺：嬰兒增殖期皮膚草莓狀血管瘤血清雌二醇水平增高，瘤體組織有豐富的雌激素受體，可能與血管瘤的發生與發展有關。三苯氧胺(ta－moxifen，TAM)為三苯乙烯類選擇性雌激素受體拮抗劑(antiestrogen，AE)，是目前最常用的雌激素受體拮抗劑，對血管瘤有治療作用。三苯氧胺在體內的一些代謝產物被認為也同樣具有活性，甚至超過TAM本身。這樣，TAM的某些代謝途徑可能不是藥物的代謝失活而是代謝激活的過程，幾個代謝產物被認為是有雌激素拮抗作用，其中4－羥基TAM雖然量少，但其與雌激素受體(estrogen receptor，ER)的親和力達到TAM的20～30倍。洪莉等報道外用三苯氧胺治療草莓狀血管瘤，能有效抑制瘤體生長，促進其進入穩定期和消退期，縮短自然消退過程。這一臨床初步觀察支持血管瘤雌激素－受體學說，亦提示三苯氧胺是治療血管瘤的潛在新藥。

1．3抗腫瘤藥物

1．3．1平陽霉素／博來霉素：平陽霉素(pingyangmycin，PYM)是由平陽鏈霉素產生的博來霉素(bleomvcin，BLM)類細胞毒性糖肽抗腫瘤抗生素，可與鐵的復合物嵌入DNA，引起DNA單鏈和雙鏈斷裂(但不引起RNA鏈斷裂)，抑制腫瘤DNA的合成和細胞有絲分裂，促進癌細胞變性壞死。增生性血管瘤由血管內皮增生所致，因此在血管瘤的瘤腔內注射此藥后可迅速影響血管內皮細胞代謝，抑制細胞增生，使血管內皮細胞回縮、破碎、血小板粘著、變性壞死并纖維化，導致血管腔閉塞，最終使血管瘤消退。平陽霉素尚可引起血管內皮化學刺激作用，引起無菌性炎癥、血管閉塞，因此可用于治療血管畸形因素引起的海綿狀血管瘤，對混合性血管瘤治療效果好。

平陽霉素可通過靜脈注射、肌肉注射、腫瘤內注射或動脈插管等方式給藥，以腫瘤內注射給藥最為多見。平陽霉素注射前30min口服非那根，首次將平陽霉素2mg以生理鹽水3m1+2％利多卡因1～2ml溶解，穿刺瘤體見回血后，將藥物注入。以后每次以平陽霉素8mg同前行瘤腔內注射，直至瘤體消失。每2周注射1次，3～5次為一個療程。對于局部注射激素2次治療無效的血管瘤，改局部注射平陽霉素／博來霉素往往有效。腫瘤消退后復發時再注射同樣有效，年齡越小，療效越明顯。馬永全等應用平陽霉素治療單純性海綿狀血管瘤病例928例，有效率98．7％。林建英等用平陽霉素治療頭頸部毛細血管型、海綿狀及混合性血管瘤132例(155個瘤體)，隨訪6個月～8年，毛細血管型、海綿狀和混合性血管瘤的治愈和基本治愈率分別為84．0％、88．5％、76．1％，發熱反應為8．33％。博來霉素／平陽霉素注射后常引起過敏及發熱，注射局部皮膚反應較重，長期使用后肺毛細血管內皮細胞損傷而引起間質性肺炎和肺纖維化，價格昂貴，不作為首選。

1．3．2沙培林：沙培林(Sapylin)是免疫賦活型抗腫瘤免疫治療藥物，是經青霉素處理的β溶血性鏈球菌SIP1722低毒株的冷凍干燥制劑。研究證實，沙培林與瘤細胞直接接觸，通過阻礙細胞合成DNA、RNA、蛋白質或使蛋白質變性及細胞崩解，直接殺傷腫瘤細胞，激活宿主細胞免疫功能，提高T細胞和NK細胞活性：調節T細胞亞群，使CD／CD₄及CD₄／CD₈上升，是較理想的生物應答調節劑。沙培林可迅速抑制血管內皮細胞增生，促使血管瘤局部產生炎癥反應，破壞血管畸形內上皮層，產生免疫反應性無菌性炎癥，導致血管瘤和血管畸形萎縮硬化。治療過程中可能出現發熱、局部注射部位紅腫、灼熱、胃腸道反應等癥狀，據報道認為是免疫反應性無菌性炎癥。偶見白細胞減少及肺炎樣癥狀，需定期胸透及查血常規。沙培林注射前需經青霉素皮試陰性后，以2kE(1kE相當于0．1Mg的干鏈球菌加2700U的青霉素)沙培林溶解在5～10ml生理鹽水中，作瘤體內注射。以注射后血管瘤變蒼白、飽滿，深部血管瘤瘤體腫脹或明顯為止，1次／周，每次最大劑量不超過2kE，4次為1個療程。注射4周后如仍有殘留腫瘤，可追加注射。

1．4 H_１受體阻滯劑：異丙嗪為H₁受體阻滯劑，若在皮下注射，會因化學刺激造成局部組織壞死。異丙嗪注入血管瘤組織可產生無菌性炎癥而達到治療目的。蘇萬壽報道了32例用異丙嗪局部注射血管瘤的患者，全部治愈。用法為0．025％異丙嗪注射液與注射用水各1ml穿入瘤體緩慢注射至血管瘤顏色變淺，注射后輕揉血管瘤使藥物均勻滲透瘤體，紗布包扎。主要副作用為嗜睡，注射一次未能治愈，可再次注射。

1．5硬化劑：硬化劑種類繁多，包括5％魚肝油酸鈉、尿素、33％高滲氯化鈉、50％葡萄糖、20％水楊酸鈉、50％奎寧烏拉坦、沸水、無水酒精、消痔靈液、十四烷基硫酸鈉等。硬化劑治療的并發癥包括過敏反應、中毒反應、皮膚粘膜壞死、遺留瘢痕以及感覺或運動神經功能障礙等。

1．5．1消痔靈：消痔靈系中藥五倍子、明礬等有效成分制成的藥物，早期用于痔瘡的治療，具有局部致炎作用強、產生炎性栓塞及纖維化程度高等優點。將其注入瘤體后，可迅速損傷血管內皮細胞、致細胞凝集、蛋白凝固、血栓形成、管腔栓塞、組織纖維化，從而阻止瘤體生長，使瘤體縮小，甚至完全消失。除局部有輕、中度的腫脹反應外，無其他不良反應。注射方法是常規消毒后于瘤體表面進針，注射劑量至瘤體微顯蒼白。付兆臣等通過用免疫酶技術檢測10例正常人、10例血管瘤患者治療前及8例消痔靈局部注射1個月后外周血清中VEGF的濃度，發現10例患者血清中VEGF濃度明顯高于正常組，8例患者經消痔靈注射1個月后血清中VEGF與正常組無差別。周昌龍等用消痔靈治療海綿狀血管瘤18例，有效率達72．2％。

1．5．2魚肝油酸鈉：魚肝油酸鈉系魚肝油中提取的不飽和脂肪酸鈉鹽。魚肝油酸鈉注入瘤腔后，引發血管內膜炎，同時迅速與鈣離子結合形成鈣皂，誘導血小板聚集，促進血栓形成，閉塞管腔，迅速瓦解瘤體組織，使瘤體組織短時間內壞死脫落。注射時疼痛明顯，偶有過敏反應，后期局部瘢痕生成。有時可引起組織器官等嚴重壞死，因此，對于頜面部等重要部位的硬化治療應慎重操作。利用魚肝油酸鈉的直接化學殺傷作用，破壞瘤腔的血管內皮細胞，有效率達85．54％～100％。

1．6藥物介入治療：動脈插管注射尿素、平陽霉素治療頭面部巨大海綿狀血管瘤和混合性血管瘤，可使動脈強烈收縮，內膜增厚，并在短期內閉塞，本法對葡萄酒色斑也有較好療效。術前進行血管造影，同時可配合栓塞治療，把導管經股動脈插到動－靜脈瘺區附近的血管，至各個主要的交通動脈注入與估計靜脈口徑相當的栓塞劑。成功栓塞可減輕癥狀及手術中的出血，也是一種重要的輔助治療。

1．7抑制血管生成的化學藥物

抑制血管生成的化學藥物其作用是間接的，僅能影響調節腫瘤血管生成的微環境，并且效果變異很大?；瘜W藥物因副作用較大，應謹慎使用。

1．7．1干擾素：干擾素(interferon，IFN)是近年來治療血管瘤的一種新嘗試，其機理可能為：①誘導細胞凋亡。研究表明，干擾素能抑制核轉錄因子NF-xB和激活蛋白酶－1(AP—1)的活性，并能增強腫瘤壞死因子誘導細胞凋亡；②抑制血管內皮細胞生長因子的釋放及堿性成纖維細胞生長因子轉錄和在血管瘤中的合成：③與細胞表面的特異性受體結合調節免疫應答，誘導能調節細胞活性的蛋白質合成，抑制血管內皮細胞增生和遷移。

干擾素治療血管瘤的不良反應表現為消化、造血、神經系統的一系列癥狀。大多數會出現一些流感樣癥侯群，如低燒、肌痛、頭痛、厭食、腹瀉及血清轉氨酶水平升高，中性粒細胞減少癥，偶爾出現視網膜棉絮狀滲出點。另有研究顯示，干擾素對未發育完全的中樞神經系統有不良影響。患者用藥后高燒期出現癲癇發作，甚至引起痙攣性雙癱，導致患者雙下肢運動功能障礙。多數學者認為副作用是短暫可逆的，在停藥后癥狀可自行消失，但也有學者認為某些神經毒性癥狀是永久的。故在應用干擾素治療血管瘤時應特別注意神經毒性反應。雖然干擾素治療血管瘤取得了較滿意的臨床效果，但因其副作用明顯，限制了其在臨床上的應用。

1．7．2其他：白細胞介素12(IL-12)作為一種細胞因子，通過誘導IFN-y的活性，促使內源血管生成抑制因子干擾素誘導蛋白－10(IP-10)產生腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及轉化生長因子-β(TGF-β)，在高濃度時對血管生成起抑制作用。

2 有待開發應用于治療血管瘤的藥物

血管瘤發病機制的研究表明與血管形成有關，故理想的治療是應用血管發生抑制劑控制瘤體的增長。血管生成抑制因子血管抑素、內皮抑素和抗人VEGF單克隆抗體等，具有毒副作用小、特異性強等優點，有著廣泛的應用前景。

2．1血管抑素(angiostatin)：是纖溶酶原的一個特異片段，相當于其98～440氨基酸殘基的區域，是第一個被發現的腫瘤源性的腫瘤血管生成抑制因子，可與只存在于內皮表面的特異性粘附受體如整合蛋白avB3相互作用，從而阻斷由其介導的VEGF、bFGF、TGF-α等促內皮細胞增生和血管生成作用的共同通路，從而抑制血管的生成。

2．2內皮抑素(endostatin)：位于膠原XⅧ的C末端球狀區(NCl)的一內源性片段，是膠原XⅧ的酶解產物，對內皮細胞具有高度特異抑制作用。它的直接靶點為瘤周新生毛細血管的內皮細胞，對其他細胞及正常靜止的內皮細胞無抑制作用。它能引起內皮細胞凋亡，顯著降低bcl—2和bcl－XL抗凋亡蛋白質，抑制腫瘤血管內皮細胞的增殖和遷移，從而抑制腫瘤新生血管形成，抑制多種腫瘤的生長和轉移。

2．3血小板因子－4(PF-4)：作為天然有效的血管生成抑制因子，可使aFGFR受體下調，阻斷bFGF和VEGF與其受體的結合，體外可抑制內皮細胞的增殖以及毛細血管的形成。

3 小結

目前國內、外仍沒有一種藥物或治療手段能根治各種類型的血管瘤，藥物治療需結合激光、冷凍或手術等多種治療手段。開發更加安全有效的血管瘤治療藥物是當前研究的重要課題，有待于醫學和藥學工作者的不斷摸索，可望有更加特異性的血管形成抑制劑用于血管瘤的治療。

編輯／李陽利

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