國內益生菌制劑開發與應用現狀

中圖分類號：R975文獻標識碼：A文章編號：1006-1533(2007)08-0363-03

微生態制劑是一種根據微生態學原理，利用對宿主有益的生理活性菌群戓其代謝產物以及能促進這些生理菌群生長繁殖的物質制成的制劑，通過對微生態的調節，保持微生態平衡，提高宿主健康水平和增進健康狀態。微生態制劑可分為益生菌(probiotics)、益生元(prebioics)、合生元(snybiotics)三種類型。益生菌又稱益生素，是指能促進腸道內菌群平衡，對宿主起到有益作用的活菌制劑及其代謝產物；益生元是指能選擇性促進宿主腸道內一種或幾種有益菌的繁殖，達到調整腸道菌群作用的制劑；合生元是將益生菌與益生元同時合并應用的一類制劑，合生元既可發揮益生菌的生理活性，又可選擇性地增加這種益生菌的數量，使益生作用更顯著。

1目前國內常用益生菌產品及其特征和功能

培菲康：含天然益生元、長雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌。它有以下幾個功能：1）增強防疫功能——降低腸道pH值，產生細菌素和抗生素類物質，抑制致病菌。2）營養作用——參與合成多種維生素，如硫胺素、核黃素、泛酸、葉酸等。3）促進腸道的吸收——改善礦物質代謝，治療消化不良癥狀。4）提高免疫力——增強吞噬細胞的吞噬作用和B細胞抗體的產生，提高機體免疫力。5)改善腸道菌群結構，抑制腸桿菌科細菌顯著過度生長，減少其內毒素的產生，改善腸道的屏障功能，從而減少腸道內毒素的易位，降低血內毒素水平。6)外源性雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌及糞腸球菌還可通過產生酸性代謝產物，酸化腸道，降低腸道pH，減少氨的吸收，降低血氨水平［1］。

美常安：含枯草桿菌、屎腸球菌的二聯活菌腸溶膠囊，其特征和功能如下：1）特殊包衣技術制成的腸溶膠囊，能完整跨越胃酸屏障，活菌安全直達腸道后迅速崩解、釋放。2）可與抗生素合并應用，菌株對多種抗生素耐藥。3）用于肝病輔助治療，調節腸道菌群，恢復雙歧桿菌正常數量，治療后血氨、糞便氨含量及pH值均顯著降低，顯著降低血漿內毒素水平。

金雙歧：含保加利亞乳桿菌、長雙歧桿菌和嗜熱鏈球菌。它能：1）補充人體正常菌，拮抗致病菌生長。2）參與膜菌群構成，堅固腸生物屏障。通過細胞壁上磷酸與腸黏膜上皮細胞特異結合，形成緊密連接，在腸上皮細胞表面形成一層細菌膜，阻止致病菌定植和入侵。3）促進胃腸道蠕動，調整胃腸道功能。促進食物消化、利用和吸收；代謝產生大量有機酸，刺激腸壁蠕動，促進腸道功能恢復；抑制腐敗菌生長，減少毒素和代謝產物吸收。4）促進腸黏膜修復，維護屏障完整性。控制內毒素血癥，減輕內毒素的致腸黏膜炎癥反應；改善腸黏膜營養和腸道微循環，促進損傷修復。

2益生菌的臨床應用

2.1預防與治療腹瀉

腹瀉患者多存在腸道菌群失調，益生菌制品通過增加腹瀉患者腸道內有益菌數量和活性，抑制致病菌生長，達到恢復正常菌群平衡，緩解腹瀉癥狀的作用，對成人或小兒細菌性腹瀉、菌痢以及頑固性和難治性腹瀉均有良好的預防和治療作用［2］。

2.2腸易激綜合征(IBS)

IBS發病機制目前還不完全清楚，從已有的研究發現，IBS 患者普遍存在腸道微生態失調，微生態失調從各個方面參與了IBS 癥狀的發生、發展。益生菌治療IBS在部分研究中證實已取得一定的療效，但受方法學限制及對腸道菌群不完全了解，還無法明確腸道微生態失調與IBS 的因果關系。然而對腸道微生態的研究，為理解IBS 病理生理和治療提供了新思路［3］。

2.3炎癥性腸病(IBD)

IBD包括克羅恩氏病(CD) 和潰瘍性結腸炎(UC)，其病因和發病機制目前尚不清楚。臨床研究發現， IBD患者腸道內存在菌群失調、正常細菌的數量減少的癥狀，若給患者補充正常細菌即益生菌，使腸道內菌群失調得到糾正，可使病情緩解，與5-氨基水楊酸一樣起到防止潰瘍性結腸炎復發的效果［4］。

2.4幽門螺旋桿菌(HP)的治療

三聯療法的主要不良反應是胃腸道反應，黃瑞珍等［5］研究了三聯療法抗HP 治療對功能性消化不良患者腸道微生物的影響。結果顯示，治療后腸道菌群中腸桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌等明顯降低，60%的患者出現納差、腹瀉癥狀，顯然三聯療法中的抗菌藥物將腸道正常菌群敏感菌殺滅，造成一系列胃腸道反應。臨床研究中在三聯療法中加入益生菌，結果所有補充益生菌的患者腹瀉、納差和味覺障礙均明顯減少。

2.5抗腫瘤

益生菌通過抑制前致癌物轉化為活性致癌物細菌生長，直接抑制腫瘤細胞的生長；或使結腸癌有關酶(硝基還原酶、β- 葡萄糖苷酸酶) 活性降低；或與活性致癌物結合而抑制其吸收等方式抑制腫瘤發生；增強單核吞噬細胞功能和腫瘤局部免疫反應，提高機體細胞免疫功能，促進紅細胞免疫功能；減少腸致癌物形成，減少其活性成分，產生乳糖，降低腸內pH值和腫瘤誘生物的活性，從而降低腫瘤發生率；抑制突變劑致突變，抵制細胞畸變［6］。

2.6治療緩解各種便秘

雖然健康人、成年人和病人都有便秘體驗，但對于老年人，尤其是習慣性便秘者，便秘是一種主要消化隱疾。便秘者糞便菌群發生改變，雙歧桿菌和擬桿菌數減少，尤其是梭菌減少。益生菌被認為可以緩解便秘，可在體內代謝產生多種有機酸，使腸腔內pH降低，進而調節腸道正常蠕動，有效緩解便秘。

2.7肝性腦病

除常規治療外， 還應注意恢復腸道內微生態的平衡， 自臨床上應用乳果糖治療肝性腦病以來，收到了良好效果。乳果糖除可酸化腸道、減少氨吸收外，臨床研究結果還顯示肝硬化患者服用乳果糖后，腸道厭氧菌增加，雙歧桿菌增多，類桿菌減少，血氨水平下降，從而改善肝腦臨床癥狀［7］。

2.8慢性肝炎和肝硬化

有研究顯示，肝硬化患者存在菌群失調并伴有不同程度內毒素血癥，且這種菌群失調與肝功能損害程度成正比［8］。微生態制劑可以減輕肝硬化時細胞損傷及細胞器變形程度，減慢假小葉形成速度以及改善腸黏膜功能［9］，改善肝硬化患者癥狀，促進黃疸消退，降低患者轉氨酶并增高白蛋白，消除內毒素血癥，同時可升高雙歧桿菌與大腸桿菌比值，對肝硬化并發癥如自發性腹膜炎也有一定的防治作用。

2.9急性胰腺炎

誘發實驗動物發生重癥急性胰腺炎后，在疾病開始后6～12 h內小腸末段和結腸內厭氧菌以及乳酸桿菌數量就開始下降，同時伴隨著某些致病菌如大腸桿菌、腸球菌數量增加。此外，禁食和大量使用抗生素會進一步加重腸道菌群紊亂發生，導致生物屏障破壞。使用益生菌可以促進腸黏膜生長，刺激黏液素生成，增強腸道免疫功能，調整腸內菌群失調，減輕重癥急性胰腺炎患者腸黏膜損害，調整菌群失調，保護腸屏障功能，對防治重癥急性胰腺炎腸內細菌易位和腸源性感染具有重要作用。從而可以為防治急性重癥胰腺炎繼發感染提供有效的生物途徑［10］。

3益生菌制劑生產和應用研究中應關注的幾個問題

3.1耐藥菌株出現

當前運用的益生菌多為野生菌株或經馴化培育而生的菌株，菌株在不斷傳代過程中會發生變異，出現耐藥菌株。耐藥菌株攜帶耐藥性插入序列，這種耐藥基因可橫向傳播從而導致抗生素無效，并存在全身轉移可能性。因此，對于生產益生菌制劑的菌種宜用分子生物學方法檢測是否存在耐藥因子，以達到更好療效［11］。

3.2與抗生素合用

益生菌制劑可用于廣譜抗生素所致及危重病患者中存在的腸道菌群失調。同時使用抗生素和益生菌制劑是否會影響活菌制劑功效及活菌制劑中是否會有耐藥因子傳遞給機體中其他細菌，造成耐藥因子擴散是益生菌制劑對抗生素耐受性的兩個關鍵問題。現多數學者認為，原則上任何一種益生菌制劑都不宜與抗生素同時服用，如必須同時應用，可錯開給藥時間，或首先應用抗生素控制感染后再選用益生菌制劑調節菌群失調［12］。

3.3活菌存活數量

益生菌制劑是用以對機體及其內環境提供有益的活菌，以改善人體微生態平衡。因此，單位制劑所含活菌數是評價益生菌制劑的重要標準之一。益生菌制劑中活菌數及其存活時間與劑型、儲存條件有非常密切的關系。活菌一般怕光、怕熱、怕濕，溫度越高，濕度越大，活菌生存時間越短，尤其是液體制劑，處于其中的微生物新陳代謝活躍，容易導致制劑腐敗變質。有研究表明，制劑中水分含量與雙歧桿菌存活時間成反比。各種劑型中，凍干粉制劑所含益生菌存活時間最長，其次為片劑，而凝膠劑、粉劑和水劑相對較短，因此推薦使用凍干粉制劑以保證有更多益生菌存活，并注明制劑儲存條件。

3.4給藥途徑

現臨床應用的微生態制劑幾乎均為口服制劑，其中益生菌主要為厭氧菌，活菌對酸、堿、熱較為敏感，口服后需經胃、十二指腸才能到達發揮效能的部位——結腸。研究顯示，雙歧桿菌在胃液條件下生存率＜0．2％。如改變給藥途徑，將胃溶片改為腸溶膠囊劑，避免消化道直接破壞，將活菌直接送到效能部位，可有效提高微生態制劑的療效。

4結語

理想的益生菌制劑應該具備保質期長、活菌含量高、所含菌種優良、不含耐藥因子等特點。微生態制劑通過調節人體微生態平衡來發揮多種功能，且對肝、腎功能無不良影響，隨著對于腸道微生態研究的深入，益生菌將在臨床上顯示出廣闊的應用前景。

參考文獻

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(收稿日期：2007-06-18)