冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)與血清白細(xì)胞介素及基質(zhì)金屬蛋白酶的關(guān)系

牛瑞超 謝曉云 楊天倫

摘要：目的 探討冠心病病人冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)(00C)的形成與血中白細(xì)胞介素-8(IL-8)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)濃度的關(guān)系。方法 冠心病病人采用股動(dòng)脈穿刺或橈動(dòng)脈穿刺的方法行選擇性冠狀動(dòng)脈造影(CAG)檢查，應(yīng)用ELISA法測(cè)病人血清IL-8及MMP-9的水平。結(jié)果 隨著冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)分級(jí)與評(píng)分的升高，病人血清IL-8及MMP-9濃度也相應(yīng)升高，且IL-8濃度增高的程度與MMP-9濃度的增高程度呈正相關(guān)(r=0.817，P<0.05)。結(jié)論IL-8及MMP-9濃度的升高可能促進(jìn)了冠心病病人冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的形成。

關(guān)鍵詞：冠心病；冠狀動(dòng)脈；側(cè)支循環(huán)；白細(xì)胞介素-8；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；冠狀動(dòng)脈造影

中圖分類號(hào)：R541.4 R256.22 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1672-1349(2007)07-0631-03

心血管疾病是嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)疾病，是我國(guó)人口死亡的首要原因。隨著我國(guó)人民生活水平的提高，心血管疾病尤其是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary artery disease CAD)發(fā)病率逐年增高。冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)(coronary collateral circulation，CCC)形成是慢性或反復(fù)心肌缺血繼發(fā)的一種代償機(jī)制，對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄病人有著重要的功能和預(yù)后價(jià)值。但臨床上常發(fā)現(xiàn)不同病人冠狀動(dòng)脈病變后，心肌coc的建立情況有著較大的差異。本研究旨在通過(guò)檢測(cè)冠心病病人冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的形成情況及其血中白細(xì)胞介素-8(interleukin-8 IL-8)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase，MMP-9)的濃度，來(lái)探討它們之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1．1 病例選擇 病例為2006年6月—2006年10月在湘雅醫(yī)院心導(dǎo)管室接受選擇性冠狀動(dòng)脈造影(CAG)檢查的嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病住院病人。共入選96例。入選標(biāo)準(zhǔn)：左前降支(LAD)、左回旋支(LCX)和右冠狀動(dòng)脈(RCA)三支主要冠狀動(dòng)脈至少一支直徑狹窄≥90％。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1月內(nèi)有心肌梗死(MI)；②既往接受過(guò)冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)或外科冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)(CABG)治療；③合并冠狀動(dòng)脈心肌橋或先天性心臟病病人；④合并瓣膜性心臟病；⑤合并感染、腫瘤、慢性炎癥或結(jié)締組織疾病者；⑥組織的理化損傷，如外傷、骨折等病人；⑦嚴(yán)重肝、腎功能不全或外周血管疾病病人；⑧精神疾病病人。

1．2 冠狀動(dòng)脈造影方法 采用股動(dòng)脈穿刺或橈動(dòng)脈穿刺的方法行選擇性CAG檢查。股動(dòng)脈穿刺法按Selderling法，一般選用右側(cè)股動(dòng)脈。橈動(dòng)脈穿刺法者均采用右側(cè)橈動(dòng)脈，穿刺前行Allen試驗(yàn)檢查。Allen試驗(yàn)陽(yáng)性，說(shuō)明橈動(dòng)脈與尺動(dòng)脈間有良好的動(dòng)脈交通支，可以采用橈動(dòng)脈穿刺法行CAG檢查；Allen試驗(yàn)陰性者，則改用股動(dòng)脈穿刺方法行CAG檢查。

1．3 影像采集與處理 CAG在Philips HC5000型心血管專用X光機(jī)上進(jìn)行，選用7英寸視野，造影圖像以512×512矩陣、DICOM格式儲(chǔ)存、刻盤(pán)。冠狀動(dòng)脈造影采用常規(guī)投照，必要時(shí)加照其他特殊投照體位。影像采集3個(gè)～5個(gè)以上心動(dòng)周期，直到冠狀動(dòng)脈病變和COC觀察清楚或確認(rèn)無(wú)CCC形成；造影過(guò)程中出現(xiàn)或懷疑冠狀動(dòng)脈痙攣者，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射硝酸甘油0.2mg～0.4mg。冠狀動(dòng)脈狹窄程度以造影導(dǎo)管為參照，采用冠狀動(dòng)脈直徑減少的百分比定量評(píng)價(jià)。

1．4 CCC形成與功能評(píng)價(jià) 由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的心血管介入治療醫(yī)生選擇CCC顯示最清楚的體位與影響，確定是否有OCC建立，并按照Rentrop分級(jí)方法對(duì)COC進(jìn)行分級(jí)與評(píng)分。0級(jí)為不能觀察到任何側(cè)支循環(huán)通道的充盈；1級(jí)為可見(jiàn)側(cè)支循環(huán)充盈病變血管的分支，但不能充盈心包臟層下血管段；2級(jí)為可見(jiàn)側(cè)支循環(huán)充盈部分心包臟層下血管段；3級(jí)為側(cè)支循環(huán)充盈整個(gè)心包臟層下血管段。對(duì)CCC形成組病人按Werner CC分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)CCC功能：CC0級(jí)為有CCC形成，但病變冠狀動(dòng)脈與供血冠狀動(dòng)脈間無(wú)連續(xù)性側(cè)支連接；CC 1級(jí)為病變冠狀動(dòng)脈與供血冠脈間線狀連續(xù)性連接；CC 2級(jí)為病變冠狀動(dòng)脈與供血冠狀動(dòng)脈間分支狀連續(xù)性連接。CC 0級(jí)者為ccC功能不良，CC 1級(jí)者為CEC功能中等，CC 2級(jí)者為CfE功能良好。

1．5 血清標(biāo)本的收集 病人行CAG術(shù)前，采動(dòng)脈血6mL于普通無(wú)菌試管中不抗凝，離心分離出血清，將處理好的樣品貯于20℃低溫冰箱內(nèi)保存。樣本收集后統(tǒng)一測(cè)定。

1．6 血清IL-8及MMP-9濃度的測(cè)定方法 均采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)，試劑盒由晶美生物工程有限公司提供，操作按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1．7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2．1 冠狀動(dòng)脈造影與CCC形成 62例采用股動(dòng)脈穿刺法行選擇性CAG，34例采用橈動(dòng)脈穿刺的方法行選擇性CAG。全部病例均成功地完成了選擇性CAG，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。96例病人中單支病變52例，雙支病變29例，三支病變15例，其中左主干狹窄≥90％者2例。96例CAD病人中，57例有CCC形成，占59.4％。

2．2 病人血清IL-8及MIVLP-9濃度比較 CCO級(jí)病人血清IL-8及MMP-9濃度較無(wú)()cc組病人均有所增高，(P<0.05)；021級(jí)病人血清1L-8及MMP-9濃度較CC 0級(jí)病人均又有所增高(P<0.05)；CC 2級(jí)病人血清IL-8及MMP-9濃度較021級(jí)病人又有所增高(P<0.05)。

2．3 相關(guān)性分析 簡(jiǎn)單相關(guān)分析顯示，病人血清IL-8與MMP-9濃度呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為r=0.817(P<0.05)。

3 討論

CCC形成是慢性或反復(fù)心肌缺血繼發(fā)的一種代償機(jī)制，它可以在一定程度上增加冠脈血流儲(chǔ)備，縮小急性心肌梗死的面積，降低急性冠脈事件后的病死率，對(duì)冠脈狹窄病人有著重要的功能和預(yù)后價(jià)值。目前認(rèn)為血管新生(anglogenesm)是CCC的主要形成方式之一。血管新生是指毛細(xì)血管的新生，由它引起一個(gè)毛細(xì)血管網(wǎng)的形成。其基本過(guò)程為：①血管內(nèi)皮細(xì)胞基膜降解，細(xì)胞外基質(zhì)消化吸收；②內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖；③內(nèi)皮細(xì)胞伸展連接成中空的管腔，兩個(gè)中空的管腔相連形成血管袢；④隨著血液的流動(dòng)，其周邊的血管內(nèi)皮細(xì)胞繼續(xù)以發(fā)芽的方式形成新的血管。低氧是血管新生的強(qiáng)烈的刺激因素，低氧能迅速刺激內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)血管新生。除低氧外，低血糖和酸中毒等代謝因素也可以促進(jìn)血管新生。血管新生可能是心內(nèi)膜下側(cè)支血管形成的主要機(jī)制。

臨床上常發(fā)現(xiàn)不同病人的冠狀動(dòng)脈病變后，心肌CEC的建立情況有著較大的差異，主要原因可能是促進(jìn)血管生長(zhǎng)的因子水平不同所致，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等。最近研究表明，IL-8是一種多功能細(xì)胞因子，它不僅與炎癥有關(guān)，而且具有較強(qiáng)的促血管生成作用。基質(zhì)金屬蛋白酶在腫瘤血管生成過(guò)程中也起很重要的作用。

1L-8可通過(guò)一種不同的方式調(diào)節(jié)血管生成。它們的一種二級(jí)結(jié)構(gòu)域具有血管生成活性。其NH2末端含有的一種三聯(lián)體氨基酸基序ELR基序可有效地促進(jìn)血管生成。最近，有大量證據(jù)表明，在無(wú)炎癥的情況下，IL-8在體內(nèi)可直接誘導(dǎo)血管生成。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-8mRNA水平與腫瘤血管生成密切相關(guān)，轉(zhuǎn)染有IL-8基因的腫瘤細(xì)胞可迅速生長(zhǎng)并形成新生血管。

MMP-9是腫瘤血管生成的—個(gè)重要的正調(diào)控因子，MMP-9具有直接促血管生成的作用。兩個(gè)轉(zhuǎn)基因模型(1514-HPV16皮膚模型和RIP-Tag胰島瘤模型)的研究表明，MMP-9在血管生成中有很重要得作用。

有研究顯示，IL-8可增加MIMP-9的活性和侵襲力。轉(zhuǎn)染有正義IL-8基因的253J-p細(xì)胞的MMP-9mRNA水平及膠原酶活性均上調(diào)，MMP-9侵襲力增加。新近研究表明IL-8與內(nèi)皮細(xì)胞(表達(dá)IL-8受體)孵育后可上調(diào)MMP-2和MMP-9mRNA表達(dá)和蛋白產(chǎn)生。

本研究顯示，嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的心臟病病人，隨著CCC分級(jí)與評(píng)分的升高，病人血清IL-8及MMP-9濃度也相應(yīng)地升高，且IL-8濃度增高的程度與MMP-9濃度的增高程度呈正相關(guān)。

血管新生是CCC形成的主要方式之一，IL-8與MMP-9均具有較強(qiáng)的促血管生成作用，IL-8對(duì)MMP-9又具有調(diào)節(jié)作用。本試驗(yàn)結(jié)果也提示，冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的建立與血清IL-8及MMP-9濃度的增高有關(guān)，因此推測(cè)，在嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的心臟病病人，其體內(nèi)存在著某種程度的炎癥反應(yīng)，體內(nèi)炎癥介質(zhì)IL-8的濃度升高，IL-8的濃度升高又可通過(guò)調(diào)節(jié)作用使MMP-9的濃度增高，體內(nèi)增高的IL-8及MMP-9通過(guò)其促血管生成作用促進(jìn)了冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的建立。因此，可通過(guò)檢測(cè)冠心病病人血清IL-8及MMP-9濃度來(lái)粗略評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈的側(cè)支循環(huán)情況從而預(yù)測(cè)預(yù)后，這也為治療冠心病提供了一條新的思路。

(本文編輯 王雅潔)