抗抑郁中藥復方作用機制研究進展

金 星 史大卓 劉劍剛

中圖分類號：R749.4 R285.6 文獻標識碼：A 文章編號：1672-1349(2007)07-0607-03

抑郁癥(depression)是一類以情感障礙為主要表現的疾病。隨著社會生活節奏的加快，抑郁癥已成為當今社會的高發疾病。世界衛生組織(WHO)預測，到2020年，抑郁癥將成為威脅人類健康的第二大疾病。因此，抗抑郁藥物的與開發成為人們關注的熱點。目前國內對一些傳統中藥復方所開展的抗抑郁作用機制的研究報道日漸增多，中藥復方的配伍更能體現中醫的整體觀念，國內學者在這方面進行了有益的探索和研究。現就近年來這一領域內的研究情況做一綜述。

1 對腦內單胺類神經遞質的影響

雖然抑郁癥的發病機制還未完全搞清，但腦內單胺類神經遞質的變化及代謝異常，特別是5－羥色胺(5-HT)和／或去甲腎上腺素(NE)低下，仍是抑郁癥發生的重要因素。柴地合方在表現出良好的抗抑郁作用的同時，可以顯著逆轉慢性應激大鼠前額皮質的NE，5-HT和3，4-二羥基苯乙酸(DOPAC)含量的降低(P<0.01)，也可使應激大鼠海馬的NE和5-HT水平有升高趨勢。醒脾開郁方能明顯升高慢性應激抑郁模型大鼠海馬及皮層的5-HT，降低海馬DOPAC、高香草酸(HWA)含量，并降低海馬DOPAC／多巴胺(DA)、5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)/5-HT和皮質5-HIAA/5-HT，提示該方通過降低海馬和皮層5-HI及DA的代謝，提高海馬5-HT，DA及皮層5-HT含量及協調5-HT，NE及DA間的平衡，從而發揮抗抑郁作用。

湘雅醫學院的研究證實，白松片在改善應激大鼠模型的行為學方面有明顯的作用：其機制涉及：提高海馬NE，DA及5-HT的含量并降低其代謝率；升高額葉皮質5-HT，DA含量；提高大腦皮質ICE，DA的含量。暢洪升等發現四逆散活性成分能明顯升高慢性應激抑郁模型大鼠海馬、皮層5-HT，DA含量(P<0.01)，進而改善大鼠行為特征，表明調節5HT，DA神經遞質是四逆散活性成分抗抑郁機制之一。張秋菊等發現白金散可縮短小鼠懸尾失望時間和大鼠強迫游泳不動時間，同時增加兩種抑郁模型動物腦組織中5-HT，5-HIAA，DA，DOPAC含量。瞿融等發現柴胡龍牡湯可使抑郁模型大鼠下丘腦、紋狀體、邊緣區和大腦皮層NE，DA，DOPAC，5-HIAA含量普遍增加，紋狀體和邊緣區5-HT水平顯著升高。羅斌等的研究顯示，中藥頤腦解郁方可增加腦出血后抑郁模型大鼠海馬CA3、梨狀皮質5-HT的表達，增加下丘腦酪氨酸羥化酶(TH)的表達面積，增加扣帶皮質、下丘腦內NE的表達面積和光密度，并認為中藥頤腦解郁方可以通過增強TH，NE，5-HT的功能，增加其濃度，起到改善抑郁的作用。

2 對腦內受體的影響

針對抗抑郁藥用藥起效緩慢而對神經遞質發揮作用快的矛盾，單用單胺假說很難對抑郁癥的發病機制做出合理的解釋。因此，又提出抑郁癥是腦中NE/5-HT受體敏感性增高的緣故(即超敏)，其中以5-HT受體功能改變更為引人注目。

內金艷等[101發現，慢性應激抑郁癥模型大鼠海馬和皮層5-HT_1A受體mRNA表達數量明顯下降(P<0.01)，而四逆散活性成分能顯著升高抑郁模型大鼠海馬5-HT_{1A1A1A12121A2}受體(D₂DR)陽性細胞表達；增加梨狀皮質、杏仁核和海馬CA3區D₂DR陽性細胞表達。提示頤腦解郁方可通過調節腦內5-HT_1A2DR的表達，起到改善腦出血后抑郁模型大鼠的抑郁癥狀作用。

3 對海馬神經元的保護

來自臨床影像學、病人尸檢以及實驗研究等多方面的資料都顯示，抑郁癥可發生海馬等腦區的萎縮，而抗抑郁藥可逆轉這種病理改變。新近的觀點認為抑郁癥的發生與海馬神經細胞的萎縮、丟失及再生障礙有密切的關聯。因此，保護海馬神經元和促進海馬神經元的再生就成為抗抑郁劑作用的一個重要環節。

定志小丸有對抗慢性應激引起的實驗動物記憶損害、行為學改變等作用，可能與該藥能保護海馬神經元，增強海馬神經干細胞(NSC)的增殖有關。最近的研究結果還顯示，定志小丸可能通過促進海馬血管內皮生長因子(VEGF)的表達來對抗慢性應激所導致的大鼠海馬CA3區血管損傷。頤腦解郁方能夠明顯增強腦卒中后抑郁模型大鼠腦皮層及海馬內的膠質原纖維酸性蛋白(GFAP)、腦源性神經生長因子(BDNF)及堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)的表達，進一步保護受損的5-HT，NE等神經元，增強5-FIT，NE的功能，從而達到改善神經損傷和抗抑郁的作用。蔣麟證實越鞠丸可明顯升高抑郁模型組大鼠海馬CA1，CA2，CA3，CA4區BDNF陽性神經元的平均吸光度(P<0.01)，且使之與正常組接近。鄒艷萍等的研究表明，歸脾湯能在明顯改善慢性應激抑郁模型大鼠行為學指標的同時，扭轉其海馬CA3區神經元數量的下降，推測歸脾湯可能通過保護海馬CA3區神經元不受損傷而發揮抗抑郁作用。應用免疫組化和原位雜交方法證實，白松片能增加抑郁模型大鼠海馬CA1，CA3區錐體細胞和齒狀回顆粒細胞BDNF、酪氨酸激酶B(TrkB)的表達和增加海馬神經元細胞睫狀神經生長因子(CNTF)及其mRNA的表達，說明對海馬神經元可塑性進行調節可能是該藥抗抑郁作用的分子機制之一。張春虎等采用白松片預防加治療給藥，高效液相色譜儀一熒光檢測法檢測大鼠海馬谷氨酸(Glu)、天冬氨酸(Asp)及γ-氨基丁酸(GABA)含量。應激7d后，模型對照組海馬Asp，Glu含量均明顯高于正常對照組(P<0.01)；白松片等效、3倍、5倍劑量組的海馬Asp，Glu含量均低于模型對照組(P<0.05或P<0.01)。白松片可能通過減少興奮性氨基酸的毒性而達到保護海馬神經元的作用。

4 對內分泌功能的調節

抑郁癥病人常伴有內分泌功能障礙，特別是出現下丘腦一垂體一腎上腺(HPA)軸的亢進，也是抑郁癥發生的一個重要原因。因此，能夠調節HPA軸，或促進神經內分泌功能恢復的中藥復方也就成為研究者所關注的重點。

4．1 對亢進的HPA軸功能的調整作用 徐志偉等研究表明，慢性心理應激可使大鼠神經內分泌(HPAA)功能亢進并出現抑郁樣行為，而加味四逆散可抑制慢性心理應激大鼠HPAA的興奮性。并改善慢性心理應激大鼠的抑郁表現。張建軍等發現貫郁膠囊可降低嗅球損毀大鼠敞箱實驗的爬格數和站立數、減少跳臺實驗的錯誤次數，并能明顯降低血漿促腎上腺皮質激素(ACTH)和皮質醇(CORT)含量。鄒軍等發現半夏厚樸湯、桂枝甘草龍骨牡蠣湯均可使慢性心理應激模型大鼠的爬格次數顯著增加、血漿ACTH含量顯著降低；此外，桂枝甘草龍骨牡蠣湯降低血清CORT的含量。曹美群等研究結果顯示，白松片可顯著降低模型大鼠血漿CRH，ACTH濃度(P<0.01)，下調模型小鼠CRHＭRNA基因的表達，并認為下調CRH基因表達，抑制HPA軸功能亢進可能是白松片抗抑郁作用的機制之一。康大力等證實，用柴胡加龍骨牡蠣湯浸膏干粉200mg/kg、500mg/kg灌胃，均可明顯改善慢性應激抑郁模型大鼠的行為學變化，顯著對抗應激大鼠血漿CORT，ACTH含量的升高，顯示該方可能通過逆轉HPA軸亢進發揮抗抑郁作用。

4．2 對下丘腦－垂體－性腺(HPO)軸的調節 丁朝榮等臨床研究結果顯示，采用疏肝益腎法(解郁方)治療女性抑郁癥效果顯著，病人治療前雌二醇(E₂)明顯低于健康者，催乳素(PRL)明顯高于健康者，治療后E₂顯著升高，PRL顯著下降，說明疏肝益腎法治療女性抑郁癥可能與調節內分泌的作用有關。董莉發現補腎解郁清心方可明顯改善更年期抑郁癥模型大鼠的行為學得分；并使血清促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、下丘腦5-HT、促性腺激素釋放激素(GnRH)含量的紊亂得到顯著糾正，但對E₂未見明顯作用，認為補腎解郁清心方能夠有效地改善更年期抑郁癥大鼠紊亂的HPO，同時還能平衡GnRH與5-HT的含量，這是該方治療女性更年期抑郁癥可能的機制之一。

5 對受體后信號傳導的影響

已有的技術和獲得的大量實驗結果和數據，極大地深化了對抑郁癥發病機制的認識。抑郁癥發病不僅限于單一的神經遞質一受體系統，也不僅限于受體本身的數量和密度的改變，還會累計受體后信號轉導功能甚至基因轉錄過程。因此，選擇受體后靶標研制快速起效的抗抑郁藥物可能是十分重要的途徑。

徐向青等在卒中后抑郁癥(PSD)大鼠模型上，采用放射性核素、RT-PCR等方法，觀察PSD大鼠腦前皮質及海馬cAMP含量，蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)活性的變化，腦內前額葉皮質、海馬cAMP反應元件結合蛋白(CREB)mRNA的表達及中藥頤腦解郁方的干預作用。結果模型大鼠前額葉皮質、海馬cAMP含量及PKA活性明顯低于正常組(P<0.01)，而中藥頤腦解郁方及百憂解均能使之上調(P<0.01)，且中藥組與陽性對照組無明顯差別；模型組PKC活性明顯高于正常組，而頤腦解郁方能使之下調。模型大鼠CREB.mRNA的表達也明顯低于正常組(P<0.01)，頤腦解郁方及百憂解均能明顯上調CREBＭRNA的表達(P<0.01)。提示PSD模型大鼠腦皮質及海馬受體后cAMP-PKA-CREB信號通路系統下調，而頤腦解郁方能使之上調，因此該藥的抗抑郁作用可能與調節受體后cAMP-PKA-CREB信號通路有關。

6 結語

中藥復方的抗抑郁是從多環節、多部位發揮作用的，顯示出明顯的多靶點效應，如白松片等的抗抑郁作用就涉及神經遞質、神經元保護等多個方面。現已知抑郁癥發病機制復雜，可能涉及多系統、多環節功能失調或障礙，這就更突顯了中藥復方在治療抑郁癥中所具有的優勢和良好的應用前景。因此，在今后的研究中還應注重在中醫藥理論和實踐的指導下，加大對相關方藥的探索力度，同時也要注重對其他傳統醫學領域里(藏醫、蒙醫、苗醫等)的抗抑郁藥物篩選和研究。在對作用機制的探討中，應加強從多系統、多層次、多靶點來著手設計研究，盡量能較’全面地發現藥物的作用靶點，并揭示他們之間可能存在的聯系或影響，從而有利于甄別關鍵靶點，以便開發出高效、低毒的抗抑郁藥物。目前基因組學和蛋白組學的發展為高通量篩選藥物作用的靶點提供了條件，也為闡明抑郁癥的發病機制提供了平臺，所以充分利用這些技術來開展中藥復方抗抑郁的研究可能是未來研究的熱點和重點。

(本文編輯 王雅潔)