藥品生產中的變更控制

中國藥科大學國際醫藥商學院 南京 210009）中圖分類號：R954 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533(2007)07-0321-03

人用藥品國際注冊技術要求協調會（ICH）是由美、日、歐共體三方的政府藥品管理部門和制藥行業于1990年共同成立的組織，旨在協調各國藥品注冊的技術要求，在新藥開發、臨床試驗、藥品生產等各方面研究、制訂一系列通用的有關藥品生產、質量、療效、安全性等方面的指導原則。Q7A是ICH 指導文件的一個代碼，Q代表質量，是ICH框架內磋商的4個部分之一，7代表質量部分的第7個議題，即GMP議題，A是在GMP議題下的第一個指導文件。本文根據人用藥品國際注冊技術要求協調會（ICH）Q7A關于變更控制的規定，提出建立變更控制系統，將可能影響藥品生產和質量控制的變更劃分20種類別，并對每一類變更進行系統詳細的評估。建立變更控制系統，有助于企業降低因變更引起的風險，進一步保證藥品質量，對促進我國在新形勢下的藥品生產管理、技術提高以及加速我國藥品行業與國際市場的接軌、融合均有積極意義。

1 影響產品質量的變更類別

制藥企業在建立變更控制系統時，首先應對可能影響產品質量的變更類別進行劃分，建議至少要考慮以下20種類別： 1）原料；2)質量標準；3)設施；4)支持系統；5)設備（包括計算機硬件）；6)工藝步驟；7)產品質量、復驗期和有效期；8)標簽和包裝材料；9)遵守cGMP；10)受變更影響的產品；11)法規影響；12)驗證影響；13)批放行影響；14)驗證的檢測方法；15)計算機系統的變更；16)培訓影響；17）文件變更；18）年度產品審評；19）其他生產場所，委托生產商，股東或合作者；20）變更分類。其中第1至第9類是ICH Q7A規定的變更類別，第10至第20類是筆者認為與GMP密切相關的一些值得考慮的變更。

通過評估以上所有的變更，企業可確保所建立的變更控制系統具體而全面。在變更控制系統運作過程中，應仔細地評估每一個變更對藥品質量的潛在影響，這將有利于企業在實施變更前充分認識到變更可能帶來的影響，繼而采取有效的控制措施。

2 ICH Q7A中規定應當評估的變更

2.1 原料

會對原料產生影響的變更可以來自企業內部，也可以來自企業外部。在某些情況下，企業內部會改變現有的原料等級或來源，增加或替換原料。在這些情況下，必須把提議的變更告知法規事務辦公室（RA）進行備案。另外一種情況是原料的供應商告知企業變更了某種原料，當這種情況發生時，應啟動變更控制系統，分析供應商提議原料變更的原因及可能造成的影響。

具體的運作過程如下：首先，確定所需的行動計劃并形成文件。然后，質量保證小組、工藝開發小組以及其他相關小組共同對變更原料的驗收、貯存、檢驗和投入使用進行科學分析。最后，仔細地評估貯存這些原料的設施和設備的變更，確保這些變更不會對一些貯存環境變化敏感的原料造成影響。 

2.2 質量標準 

質量標準的變化經常反映在受影響產品的檢驗分析報告單上。質量標準的變化要求企業對分析、環境和生物檢測方法進行驗證評估，并提供書面的報告以證明這些變化。同時，變更的質量標準應該告知相關的部門，以確保生產操作規程得到相應的變更。

2.3 設施

相關的責任人和部門應該對藥品生產設施的變更進行分析并形成程序文件。例如，生產操作規程中包含廠房布局和生產設施平面圖，任何影響廠房布局和平面圖的變更必須上報。同時，設備和系統的驗證狀態取決于現有的設施。為了證明某區域內變更的設施與環境監測級別保持一致，應對設施的關閉，重啟動，加熱，通風和空調凈化系統等制定相應的操作程序，并進行監控，確保生產區域內環境的一致性。

2.4 支持系統

要求對生產過程支持系統，例如水系統、氣體、電力設施的變更進行分析并形成文件，確保在變更后的支持系統下，設備能夠正常運行。同時，用于操作和維持這些支持系統的規程應該做出相應的變更，并通過質量保證部門的審核批準。除此之外，支持采購、生產、檢驗、貯存、銷售活動的質量系統的變更也應該體現于變更控制系統中。值得注意的是，用于追蹤這些質量系統的數據庫應該通過驗證，并形成書面程序。

2.5 設備

在生產過程中使用的設備，包括計算機硬件，應該進行預驗證，一旦設備發生變更，應該進行有效的變更控制。首先列出設備的具體檢測項目，經QA審核批準后，開始對設備進行檢測調整。另外，QA應對檢測的結果進行評估，形成完整的評估報告，最后作出是否批準變更的決定。

為了對設備的變更進行有效控制，QA應該制定清晰明確的設備維護規程，對設備的維護活動進行有效的預防監控，控制日常性維護中的一些非預期的變化。同時，QA應定期地監督檢查設備的非日常性維護活動。QA還應制定一個應對突發事件的規程，確保操作和維護人員對設備或計算機系統故障可能造成的產品質量、環境質量的影響快速作出反應。

2.6 工藝步驟

應該對藥品生產工藝進行工藝驗證，然后制定生產工藝規程。當生產工藝發生變化時，需要實施再驗證。通過審查工藝參數是否在允許的范圍內，確認工藝流程是否處于受控狀態。一般而言，工藝驗證小組負責組織實施工藝變化的再驗證，并評估工藝步驟的變化對產品質量標準等產生的影響，編制驗證報告。驗證報告交由企業負責人和質量管理負責人或由他們指定的人員進行審查，經批準合格后，方可實施變更。

2.7 產品質量、復驗期和有效期

對產品質量有潛在影響的如工藝、設備、原料和支持系統等變更必須進行評估。作評估時，通常要求進行特定的藥物分析、環境或生物檢測，確保這些變更對產品質量沒有造成影響。如有必要，可以對變更后的樣品進行穩定性試驗，以證明所提出的變更不會引起產品質量下降。這些試驗要求在變更控制系統文件中明確規定，試驗的結果經QA核準后，才允許進行變更及產品放行。此外，應該對復驗期和有效期的每一次調整進行有效控制，并由法規事務辦公室評審，確保按要求上報該變更。

2.8 標簽和包裝材料

標簽和包裝材料的變更是變更控制系統的組成部分。其變更通過質保部門審核，提交監管部門批準后作出相應的調整。標簽和包裝材料一旦變更后，以前的老版本的標簽和包裝材料應撤出生產場所。

2.9 遵守cGMP 

隨著企業的成長和演變，QA的角色變得更為專業，在執行初步的變更評估時，必須在QA中選擇最合適的人員組成變更控制小組，確保變更控制小組在責任范圍內遵守特定的法規。

變更控制分析者需熟悉設備、系統或正在修訂的文件，同時也必須依賴專家組的鑒定和QA、QC做出的一些恰當的評估。在一個典型的QA組織中，可能有生產QA，批放行小組，驗證（工藝，計算機，設備）小組，調查、糾正和預防行為（CAPA）小組和變更控制小組。詳細說明如何實施評估，具體指定每個評估和小組不同責任領域，并制定成規程，這是非常重要的。

3 變更的其他類別

以下所列的變更類別并沒有在ICH 的Q7A中列舉，但在實際的質量管理中，可將以下這些變更列于變更的計劃清單中，這將有利于評估者明確變更的范圍，快速確定其可能造成的影響。

3.1 受變更影響的產品

列出所有受變更如工藝、設備、原料和支持系統等影響的產品。如果在同一生產環境中，只生產少數幾種產品，列出這些產品可能是項非常簡單的工作。然而，也有這樣一些企業，它們使用個別共用的設備、儀器及檢測方法和規程，生產多個產品，那么分別列舉受某種變更影響的產品就顯得非常困難。由此可以看出，擁有可靠的信息來源來確定那些受變更影響的產品是相當重要的，其中，驗證文件就是一個很好的信息來源。如果企業擁有資產管理系統或驗證數據庫，就能夠追蹤到使用各個設備或系統的產品驗證信息。當然，企業應確保變更控制評估者能獲得這類信息。充分利用詳盡的產品影響評估報告是查明變更的非預期影響的最佳途徑。

3.2 法規影響

一旦確定產品受變更的影響，法規事務辦公室應針對變更對產品生產操作規程的影響作出評估。企業提交一份全面的變更提案，并列有受這些變更影響的產品名稱，由法規事務辦公室決定這些變更是否需要向FDA或其他執法機構上報。

建議變更控制分析者接受法規事務辦公室專家的培訓，這樣可以使他們能夠在大量的變更中初步篩選出值得報告的變更。每周參與法規事務辦公室召開的變更審評委員會會議，確認變更控制分析者的初步評估，并不斷進行調整和反饋。同時建議變更控制系統中建立的表格或數據庫設一個備注項，由法規事務辦公室記錄驗證變更的類別例如年報、生效的變化（CBE）、預先批準補充（PAS）。如果變更控制系統是利用數據庫進行追蹤的，那么一個好的記錄方法能幫助企業更快、更有效地完成FDA指定的年報。

3.3 驗證影響——工藝、設備和自動化

評估變更是否對設備或系統的驗證狀態存在潛在影響，并出具書面報告。如果存在影響，應制定驗證方案，包括驗證目的、要求、質量標準、實施所需要的條件、測試方法和進度安排等。驗證方案在實施過程中，有時會出現需要補充和修改的情況，此時應起草一個補充驗證方案，說明修改或補充驗證的具體內容和理由，此方案也應由原方案的審查批準人審查，批準方案需送交有關部門和職能機構并得到批準，由驗證官員負責提出最終審核和批準意見。

3.4 批放行影響

應當評估所提議的變更對產品質量的潛在影響，并記錄在變更控制表格中。如果變更已對產品質量造成潛在影響，必須停止生產，收集測試結果，經QA批準后才能恢復系統生產。

測試要求必須在特定的生產環境中進行，這樣才能獲得具有代表性的測試結果。變更實施過程中及完成后的批生產記錄必須保存，直到QA評估這些測試結果并得出可行的結論。變更實施后，應當對變更之后生產或測試的前幾個批次進行評估。

3.5 驗證測試方法——分析、生物、環境、原料

為確保測試方法符合驗證的要求，必須對測試方法的變更進行評估。當待變更的測試方法需要執法部門批準時，必須控制生產批次直至批準。如果涉及的產品在多個國家進行生產、銷售時，可能會出現這樣一種情況：在一個國家批準變更之后而其他國家或地區尚未批準。為此，建議開發一種管理系統來控制生產批次，如創建幾個國家通用的標準及相應的測試分析證書。

3.6 計算機系統的變更

應該評估驗證系統和文件的變更對電子版企業GMP系統如生產執行系統、實驗室信息管理系統（LIMS）、文件控制系統等的潛在影響。例如，評估某個分析測試程序的變更對實驗室信息系統資料變化的影響。系統變更應及時地與文件修訂保持一致。

此外，應該評估計算機驗證系統的變更對其他計算機系統硬件和軟件平臺的潛在影響。通常，軟件測試主要關注特定的變化編碼。在一體化的軟件環境中，擁有計劃性的測試活動是非常重要的，這樣有助于查明對其他系統非預期的影響，避免在生產過程中或結束后才發現問題。

最后，利用相應的系統評估計算機系統的變化是十分重要的。標準化的影響評估列表及準確、現行的系統程序文件能促使評估活動更為可靠和有效。

3.7 培訓影響

應該評估QA批準文件和驗證系統的變更對那些使用文件和系統的人員的影響。解決的辦法之一就是在變更控制表格中制作一個單元，標明“培訓影響：是或否”。當選擇了“是單元”，變更影響評估文件應該說明培訓將如何實施。只有培訓結束之后才能實施變更。另外，制定培訓計劃時必須考慮到一些特殊的情況，如員工在培訓期間請假，必須在返回崗位前進行培訓并記錄。

3.8 文件變更

評估驗證系統的變更時，應當采取措施確保所有受變更影響的文件都已修訂。例如，對提出的生產設備的變更進行評估時，應對相應的設備操作規程、崗位操作法等受影響的文件進行評審。那么如何查找那些受變更影響的文件？通常是在具有追蹤驗證設備列表功能的資產管理系統或數據庫中可以找到這類信息的來源，此外，如設備圖紙、圖標和系統設計文件等相關的支持文件和控制過程流程圖也可能包含此類信息的來源。所有受變更影響的文件都應該按實際情況進行評估和修訂，并適時地進行控制。只有確保所有受影響的文件修訂完成之后，QA才能核準實施變更。

3.9 年度產品審評

FDA要求企業為年度產品審評（APR）做好準備，評估所提議的變更對產品質量的潛在影響并記錄。為更好地完成這項工作，建議將年度產品審評（APR）中需要評審的變更進行標注，然后制作標準操作規程，內容包括年度產品審評工作的程序步驟，寫入審評報告中的變更的選擇標準以及希望達到的審評結果等。標準操作規程應簡單易懂，這樣可加快數據收集過程，留有更充足的時間進行APR的審評。

3.10 其他生產場所、委托生產商、股東或合作者

3.10.1 其他生產場所

如果企業擁有多個生產場所，其中一個生產場所的變更會對其他共用中間體、工藝或測試方法的生產場所造成影響，對此也應該進行評估。同時應對共用的標準操作規程和企業GMP計算機系統進行評估并記錄。

3.10.2 委托生產商

當企業利用一個委托生產商（CMO）進行部分或所有的生產或產品測試時，應該對相關委托產品和工藝造成影響的任何局部的變更進行評估。在變更控制系統中應該設計一些反饋機制，確保所提出的變更通知到委托生產商，委托生產商根據需要合理地實施變更。

3.10.3 股東或合作者

當企業為股東或合作者生產產品時，應該及時通知股東或合作者，包括對產品質量、機構認證或產品容器（例如冷藏、解凍容器或其他轉運設備）或在質量條款中指明的其他項目具有潛在影響的變更，確保所提議的變更與合同、委托書、質量條款相一致。如果股東或合作者持有執法機構頒發的經營許可證，應該在約定的時間內通知股東，允許其在獲得變更批準后，繼續銷售變更后的產品。同時，在獲得批準前，企業應該適當地控制生產批次。

3.11 變更分類

變更按照影響藥品質量的程度可劃分為主變更、中等變更、一般變更。針對變更的分類應該制定規程，說明如何劃分和定義這些分類層次。內容應該符合相關法律、法規的要求，并由企業的法規事務小組審評和批準。恰當的變更分類至少能起到兩個作用：其一，更快、更有效地完成FDA指定的年報；其二，能用于年度產品審評所要求的企業內部審評。

4 結語

企業的變更控制小組應聘請一些適當的專家，對所提議的變更進行評估，然后經QA審核批準實施。全面有效的變更控制系統能夠降低企業因變更引起的可避免的風險，提高變更實施的成功率，增強企業管理體制的規范性和嚴肅性。

(收稿日期：2007-03-20)