對新版ＧＭＰ起草思路的質疑

中圖分類號：R95 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2007)07-0296-03

企盼已久的新版GMP目前正進入全面征求意見階段，大家對它的熱切關注凸顯它在藥品生產中的重要地位。通讀全文方知這是我國歷次GMP修改幅度最大的一次。新版GMP幾乎囊括了世界衛生組織（WHO）、歐盟（EU）、人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）等國際組織和發達國家GMP之精華，有的甚至還超越了它們。起草人努力收集國際組織GMP中的最新內容，以使我國GMP文本早日與國外接軌，這確實是人心所向的美好愿望。遺憾的是新版GMP只顧與國際GMP接軌，卻不惜與國情脫節，至少與目前的國情不符，不能不引起我們深思。

為此，對新版GMP起草思路提出以下質疑。

1 不能把與國際接軌作為我國當前GMP的首要目標

為籌備起草新版GMP，國家藥品食品監督管理局（SFDA）組織編寫了《國內外藥品GMP調研報告》(下文中簡稱為“《報告》”)。但《報告》只著重尋找我國與國外GMP在文本上的差別，卻忽視我國實際水平與國外的差距；《報告》沒有系統總結我國現行GMP（1998年版GMP）在實施中存在并需要修改的問題，更沒有將SFDA歷時5年GMP認證中，在執行、監管以及文本方面所發現、暴露的各類問題進行綜合分析。因此，《報告》作為起草新版GMP的背景資料是不全面的。

《報告》僅以“我國現行藥品GMP無論是篇幅、標準還是管理要求與國際相比差距較大”為由，在未與國內實情相比較的情況下，就提出新版GMP“基本要求原則采用歐盟文本；原料藥等同采用ICH標準；無菌藥品、生物制品、血液和血液制品，基本采用歐盟文本，潔凈區劃分標準建議采用WHO標準；中藥吸納歐盟和日本GMP中值得借鑒部分”的建議，是缺乏說服力的，也是不能令人信服的。

其實，我國與國外GMP在文本上的差別是客觀存在的老問題，并不是《報告》撰寫人的新發現。我國歷次GMP起草時，為考慮國情，結合我國醫藥行業實際水平和國家綜合實力，只部分采納國外要求。至于如今是否已具備可照搬、照套國外文本的條件，《報告》中卻只字未提。既然沒有對我國醫藥行業采用國外文本的可行性進行研究，也沒有對照搬、照套國外文本后的風險性進行評估，新版GMP就按《報告》的思路，把與國際接軌作為首要目標進行起草，是否顯得過于草率？

眾所周知，我國與國外GMP的差距主要表現在GMP思想理念尚未真正深入人心，對GMP的理解和認知程度依然比較膚淺^［1］。想從文本上找差距、接軌并不難，難就難在認識觀念上的接軌。SFDA官員曾撰文指出：“這些問題中，最突出的是部分企業對實施GMP的重要性認識還不到位，單純為認證而認證，而不能將實施GMP變成自覺的行動 。”需要引起重視的是，這樣的認識差距不僅存在于藥品生產企業，同樣也存在于藥品監管部門，以及為藥品生產企業服務的社會相關企業和部門。因此，全面提高認識，加強執行和監督力度是我國深化實施GMP的當務之急。新版GMP試圖用高標準推進我國GMP的實施，無疑是沒有把握住我國與國外存在差距的真正原因，急于求成只會欲速而不達。

再說《報告》建議采用的WHO、EU、ICH文本，是這些國際組織向成員國推薦的指導性技術文件或指南，并不是《報告》所說的“國外標準”。就連美國、日本及歐洲的發達國家都沒有全部照搬這些內容。美國cGMP載于聯邦政府法規，是一份措詞嚴謹的法規文件。為指導該法規的實施，FDA每年要發布許多指南文件，但明確指出它不具有法規文件的同等效力。我國的《藥品生產質量管理規范》是以局長令發布的法規文件，它不是技術規范，更不是指南^［2］，一旦載入就必須嚴格執行。《報告》把兩種不同性質的文件作文字對比，本身就存在認識誤區，再把國外屬于指南性質的內容當作標準，照搬照抄直接寫入我國法規文件，則更為不妥。如果新版GMP要繼續保持原有定位，就必須以法規要求對現在起草的文件進行重新審定，完全可以采用發達國家的成熟經驗，將指南性質的內容歸入指南文件，以配合和指導法規文件的實施。

2 不能忘卻國情和我國醫藥行業整體水平

承認我國與國外在GMP實施上的差距，更要承認我國與發達國家在經濟實力、科技進步、文化背景上的差距^［2］。我國人均GDP只排名世界100位左右，我國的國情并不適合如此一步到位的跨越推進，除醫藥行業整體水平不高的原因外，其他相關行業配套水平同樣不盡如人意。國內的設備、設施、儀器儀表、測試器材、材料、軟件、加工技術、規格標準等不能滿足國外GMP要求的情況并不是個別現象^［3］，有經濟實力的合資企業大多依然依靠進口。如果這些基本條件達不到國外要求，即使采用國外文本，同樣不能縮小與國外存在的實際差距，更不可能得到國際藥品檢查條約/合作組織（PIC/S）的GMP互認。

溫家寶總理在2007年人代會上說：“一個艦隊決定它速度快慢的不是那個航行最快的船只，而是那個最慢的船只。”我們不能因為有了一些具有國際水平的先進企業，而忘卻國內還有不少連現行GMP都達不到的企業。不是起草人也承認“我國有不少企業連無菌萬級的設置都沒有嗎”？而新版GMP要求企業一律采用國外GMP要求，其結果可想而知。所謂“老企業可以限期，新企業必須達到”的說法只是自圓其說。國外推崇現行（current）管理，我們口口聲聲要與國外接軌，推行的卻是新老企業雙重標準，豈不自相矛盾？已經獲證的4 500個企業只要不遷建、重建或新建廠房，原則上都屬限期執行范圍。如果新版GMP需要若干年后才能得到真正實施，那么這樣的GMP對我國醫藥行業還有什么現實意義？

為了GMP認證，全國范圍內制藥企業已投入的改造資金高達1 500億元^［2］。我國年利潤在500萬元以下的制藥企業占46.51％，由于贏利能力不足，還貸已成企業心病。如果再要改造，資金來源是個大問題。目前企業普遍存在設備閑置、新品缺乏、資金緊張的情況，全國醫藥產業已有2 000億元的過剩生產能力。新版GMP要求無菌制劑潔凈級別改為A、B、C、D四級，“每一步生產操作都應達到適當的動態潔凈標準”，就足以使90％以上無菌產品生產企業再次進行技術改造；同樣，對國外不設潔凈控制要求的非無菌制劑生產，新版GMP在毫無論證依據的情況下，僅僅為了套用無菌制劑的D級，就隨意提高潔凈級別，這樣既不符合國家能源政策，又將給企業帶來重新改造和提高運行成本的雙重負擔。讓企業陷入無休止的改造中，并不有利于我國的GMP深入推行。

GMP制訂得好與不好，不在于文本的形式和包裝，而在于它的適用性。

3 不能輕視GMP認證中暴露的實際情況

“齊二藥假藥案”、“安徽華源欣弗事件”以及“鄭筱萸案”披露后，社會輿論四起，其中不少是質疑認證的公信力問題。鄭筱萸案暴露的認證過程做假、錢權交易、認證人員素質不高、獲證企業違紀違規等現象已不是少數。這些現象提醒我們要實事求是地評價認證成果，既不要輕易否定，也不要文過飾非；不要以為我國醫藥行業經過認證已經具備全面接受國外GMP要求的基本條件；更不要在制訂GMP時只關注對生產企業的要求，而忽視藥品監管的責任。藥品GMP認證是對生產企業在藥品生產過程中是否能自始至終生產出符合藥品質量標準產品行為的鑒定，并不是有些認證官員所說的只是對“當時狀態的確認”。要維護認證成果，既要靠企業自律，也要靠專職監管。GMP認證中暴露的反映在生產、監管以及為醫藥生產配套服務等方面的問題需要認真總結^［2，3］。只有在總結的基礎上，結合GMP的制訂，才能對這些問題有所制約。我國GMP實施和認證中存在的種種問題不可能在國外文本中尋到答案，不加分析地照搬、照套國外文本并不能真正解決我國藥品生產中的現實問題。

我國GMP推行雖然取得了階段性成果，但我們對GMP的認知程度還有待提高，實施工作還有待深化，這才是循序漸進的目標。無論它的提高和深化，都離不開因地制宜。

4 不能拋開我國GMP推行工作循序漸進的歷史軌跡

從1985年國家醫藥局發布《藥品生產管理規范》起，我國推行GMP已經歷22年；由國家1988年正式頒布GMP到全面強制實施至今也已19年，由于全國上下不遺余力，我國醫藥工業整體水平已上了一個新臺階。

回顧我國GMP的每一次修訂可以看出，它們都是在總結以往實施經驗和教訓基礎上進行的，從中可以清晰地反映我國推行工作循序漸進的歷史軌跡和傳承。現行的1998年版GMP是我國歷史上使用時間最長的GMP，而且它還經過我國有史以來強制性認證的歷練，因此它為我們積淀的經驗和教訓也是最為豐富的。

遺憾的是新版GMP起草前，起草人沒有耐心地總結這段值得回顧的歷史。對現行版GMP不能以“過于原則”而一言概之。新版GMP不是也有“應特別注意”、“極為重要”、“應精心設計”、“應徹底清潔”等無法量化的用詞嗎？現行版GMP確實存在缺陷，但決不是它的可操作性。要求GMP具有可操作性其實是對GMP本質的誤解。現行版的缺陷主要表現在沒有將GMP理念作為主導思想完整地貫串在各章節的要求中，內容上的不完整、不確切、不到位、不嚴謹，造成執行者在理解、實施上的困難。《報告》雖然將現行GMP與國外文本作了詳細的字數對比，卻忽略了這樣的問題：它與國外文本相比，究竟丟失了哪些不該丟失的東西？涉及對現行GMP重大問題的修改，起草人更沒有在起草思路中闡述它的理由，顯示了不應有的浮躁和隨意。

關于GMP的定義，我國推行初期把它定為適用于藥品生產企業的管理。實踐證明，決定藥品生產質量的關鍵在于控制生產過程，而影響產品質量的因素除了生產企業的控制水平外，還應包括為藥品生產服務的相關行業和部門的產品質量和工作質量。因此，只把藥品生產企業作為GMP 的控制對象是不確切和不嚴密的^［2］。于是1998年版在定義GMP時刪除了以往對“藥品生產企業”的界定，定為“本規范是藥品生產和質量管理的基本準則”。這樣修改是為了更新一個概念，把GMP由對藥品生產企業的管理更新為對藥品生產和質量控制全過程的管理，也就是把“對執行者的對象管理”更新為“對執行過程的行為管理”；明確GMP所管轄事物的范圍及其過程，不刻意限定該范圍及其過程所存在的載體；強調只要涉及或影響藥品質量的事都必須以GMP為基本準則。1998年版對GMP表述，并不存在削弱或減輕藥品生產企業對藥品質量的直接責任；值得關注的是，受GMP新概念影響，一些與藥品生產相關的行業，如工程設計、制藥設備等行業已接受并開始以GMP為準則規范其工作，為GMP的推行拓寬了實施環境。起草人應站在第三方立場，公正、公平地審視這些成果，不要單憑某專業視角，隨意地把一個已經更新的概念重新改回去。即使在國外，GMP也不是只適用于藥品生產企業，因為GMP中很多條款并不針對某一個特定對象，如有關廠房、設備和設施的要求，在藥品生產、工程設計、施工安裝、設備制造過程中同樣具有約束作用。只有與藥品生產質量密切相關的單位和部門都自覺成為GMP的執行主體，把確保藥品質量視為己任，GMP的宗旨才能得到保證。新版GMP的修改并不有利于營造實施GMP的大環境。非要把GMP對執行過程的“行為管理”曲解為“對執行者管理”，這是對GMP認識的倒退。

5 結語

修訂我國GMP，不是單純的技術和學術問題，它是涉及制藥及其相關行業、我國經濟運行、綜合國力、發展規劃、國民素質等方面的大事。必須深入調研，聽取來自各方面的意見和建議，總結經驗教訓，使新版GMP成為我國推行GMP道路上新的里程碑。

參考文獻

1繆德驊. 縱論GMP引領藥品生產觀念的更新［J］.上海醫藥，2006，27（3）：102-104.

2 繆德驊. 再讀GMP［J］.上海醫藥，2006，27（10）：437-439.

3 繆德驊. 論GMP元素［J］.上海醫藥，2007，28（1）：9-12.

(收稿日期：2007-06-14)