我院抗菌藥物合理應用調(diào)查與干預

摘 要 目的：掌握我院抗菌藥物使用中存在的問題，為合理用藥干預提供參考。方法：綜合我院2006年7～12月間住院病人抗菌藥物合理用藥檢查結(jié)果，結(jié)合相同時間段的抗菌藥物使用頻度進行系統(tǒng)分析。結(jié)果：在被檢查出110份不合理用藥病例中，劑量不合理、療程長、用藥檔次高等三個方面的問題比較嚴重。結(jié)論：我院的抗菌藥物的選擇和治療方案存在許多問題，需要進一步規(guī)范。

關鍵詞 抗菌藥 合理應用 使用頻度

資料與方法

2006年7～12月間我院臨床藥學合理用藥查房記錄中不合理用藥資料110份，住院藥房電腦儲存數(shù)據(jù)。

方法：按照《抗菌藥物合理用藥檢查原則》的不合理用藥因素分項列表，統(tǒng)計各種不合理因素，按住院藥房電腦提供的2006年7～12月間的各種抗菌藥物的消耗數(shù)量，以WHO推薦的限定日劑量（DDD）和藥物利用指數(shù)（DUI）作為藥物利用情況的分析判斷指標。DDD參照藥物使用說明書、《中國藥典·臨床用藥須知》及臨床實際情況而定。將統(tǒng)計時間段內(nèi)的不同藥品消耗劑量（根據(jù)同一品種的不同規(guī)格、劑型、廠家折算計算其總劑量，除以相對應的DDD，即得該藥的DDDs用藥頻度）并進行排序，進行不合理用藥評價。

結(jié) 果

不合理用藥情況：按《抗菌藥物合理用藥檢查原則》的不合理用藥因素分析，可見我院住院病例不合理用藥突出表現(xiàn)在給藥劑量及間隔時間不合理（占61.8%），用藥檔次高（占19.1%），療程時間不明確（占10.0%）等三個方面。

各種抗菌藥物的DDDs及住院用藥排序：頭孢米諾及頭孢哌酮舒巴坦納DDDs明顯高于其他抗菌藥物，同時DUI分別為1.65和1.80，基本與不合理用藥檢查中的普遍高檔次、大劑量用藥相吻合。頭孢克圬片DUI達3.0，估計與口服藥的出院帶藥有關。

討 論

用藥劑量與間隔時間的不合理：調(diào)查結(jié)果中發(fā)現(xiàn)頭孢米諾和頭孢哌酮舒巴坦納普遍存在用藥劑量偏大的問題。頭孢米諾為半合成頭孢類，活性與三代頭孢相似，特點是對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，能抑制細菌胞壁中肽聚糖成生G^-菌所特有的脂蛋白，并能與G^-菌特有的外膜脂蛋白的二氨基庚二酸結(jié)合，在短時間內(nèi)顯示很強的雙重殺菌作用，對G^-菌的殺菌作用較其他同類藥物強。根據(jù)藥品說明書及《新編藥物損害》中提供的治療方案為每次1g，每日2次靜注或靜脈滴注，敗血癥等嚴重感染時，成人1日可用到6g，分3～4次給予。合理用藥檢查中發(fā)現(xiàn)，呼吸內(nèi)科及腹部外科使用頭孢米諾頻度最高，常規(guī)劑量用到每次2g，每日2次靜滴。檢查中發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌術前預防用藥，頭孢米諾3.0g靜滴；青光眼術后預防感染用每次2g，每日2次靜滴。臨床認為是保證用藥效果而采用的沖擊療法。

在用藥方案的制訂上，應考慮到其藥動學（PK）和藥效學（PD）特點，隨著研究的不斷深入，根據(jù)PK、PD特性，將抗菌藥物分為兩類，即時間依賴性和濃度依賴性兩類。如β-內(nèi)酰胺類（青霉素類、頭孢菌素類、單球β-內(nèi)酰胺類、碳青霉烯）、林可類、大環(huán)內(nèi)酯類、糖肽類等，屬于時間依賴性藥物。其殺菌作用主要取決于血藥濃度高于最低抑菌濃度MIC的時間，用T＞MIC表示。動物實驗表明：頭孢菌素的T＞MIC占兩次給藥間隔時間的百分比分別為35%～40%和60%～70%才顯現(xiàn)其抑菌和最大的殺菌活性。曾經(jīng)認為β-內(nèi)酰胺類多采用1日大劑量沖擊療法。目前觀點認為要增加其療效，持續(xù)延長給藥，或日劑量分次給藥，縮短給藥間隔才是更有效的治療方案。

臨床調(diào)查中也發(fā)現(xiàn)，對一些濃度依賴性藥物（由于考慮其不良反應）卻仍然采取日劑量分次給藥的方式，氨基糖苷類是濃度依賴性的代表藥物，其殺菌作用隨藥物濃度的增加而增強，提高峰濃度（Cmax）與MIC的比值能最大限度地根除細菌。有報道Cmax/MTC＞8的患者91%達到臨床治愈，而Cmax/MTC≤4的患者，只有12.5%達到臨床治愈。多數(shù)氨基糖苷類藥應改為日劑量單次給藥，依據(jù)是：除了獲得大的Cmax/MTC外，氨基糖苷具有確切的抗生素后效應（PAE）。日劑量單次給藥，提高峰濃度，又顯著降低谷濃度，減少體內(nèi)的蓄積。大量的動物試驗和臨床研究表明，這種給藥方案可提高療效，且減輕耳、腎毒性。另外，傳統(tǒng)的給藥方案第2次間隔8～12小時給藥，正值細菌耐藥性增加，而間隔時間延長后，細菌敏感性已大部分恢復，給藥可獲得較好的療效。氟喹諾酮也屬于濃度依賴性抗菌藥，日劑量單次給藥可提高療效，但神經(jīng)毒性的濃度依賴更加顯著，因此不建議單次給藥。是否選擇延長用藥間隔的高劑量治療方案，還要依據(jù)具體情況而定。

盲目提高用藥檔次：我院使用抗菌藥物中的一個突出問題是，用藥檔次高。DDDs最高的是頭孢類衍生物頭孢米諾，其DDDs為12723；而排名第2的是頭孢哌酮舒巴坦納，其DDDs為9849；而青霉素G的DDDs僅為251；慶大霉素DDDs為1143；紅霉素DDDs為799。6個月中，二代頭孢類頭孢呋辛鈉的DDDs為1200，而一代頭孢已從臨床上銷聲匿跡。進一步統(tǒng)計出一線用藥僅占27%，二線用藥為60%，三線用藥為7%，在手術預防用藥和臨床用藥中都有體現(xiàn)。治療藥物選擇高檔次抗菌藥，缺乏用藥的依據(jù)，以β-酰胺類為例，多選擇新的價格較高的藥物或三代頭孢及其酶抑制劑的復方制劑作為首選。

抗菌藥物選擇應根據(jù)感染部分嚴重程度、致病菌種類以及細菌耐藥情況、患者病理生理特點、藥物價格的因素綜合考慮，參照“各類細菌性感染的治療原則及病原治療”，一般對輕度與局部感染患者應首選用非限制使用抗菌藥物進行治療；嚴重感染、免疫功能低下患者合并感染，或病原菌只對限制使用抗菌藥物敏感時，可選用限制使用抗菌藥物治療。在治療藥物的選擇上，應首選針對病原菌的敏感藥物，對于G⁺而言，一代頭孢的作用優(yōu)于二代及三代頭孢，三代頭孢對G^-作用較強，研究證實第三代頭孢菌素的限制使用可以減少超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）的產(chǎn)生。對重癥感染可以首選抗菌力強和抗菌譜廣的二線藥物，治療一段時間（24～27小時）后，可根據(jù)病原學培養(yǎng)和細菌敏感試驗結(jié)果，改用針對性強的窄譜抗菌藥物。此降階梯使用可以抓住治療時機，保證治療效果，又可避免使用高效廣譜抗生素快速產(chǎn)生的菌群失調(diào)和引發(fā)耐性藥等不良后果。

用藥時間控制不合理：關于合理用藥的療程，一般宜用到體溫正常，癥狀消退后72～96小時。感染用藥，應根據(jù)術后體溫、引流的情況和性質(zhì)決定是否用藥和術后停藥時間，一般手術后3天停藥。如治療特別困難且后果嚴重，可將預防用藥的時間延長到5天。長期用藥可引發(fā)毒性和耐藥的產(chǎn)生，甚至可以引發(fā)二重感染，使治療復雜化。如果療程較長或治療效果不理想，可以采取聯(lián)合用藥或交替用藥的方式。

聯(lián)合用藥可通過其協(xié)同作用達到控制嚴重感染的目的，可避免增加劑量或延長治療時間或提高用藥檔次帶來的毒性反應、二重感染或產(chǎn)生耐藥的弊端。繁殖殺菌劑如β-內(nèi)酰胺和禁止期殺菌劑如氨基糖苷類合用，可獲得協(xié)同殺菌效果，但不宜將兩種藥在同一瓶中靜滴，不主張兩種β-內(nèi)酰胺的聯(lián)合應用，以防止一種誘導的β-內(nèi)酰胺酶破壞另一種β-內(nèi)酰胺藥物或者發(fā)生競爭性拮抗。β-內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類合用，過去認為有拮抗作用，但目前認為可以聯(lián)用，可增加抗菌覆蓋面，尤其是懷疑合并感染時，另外也提高了對支原體的抗菌活性。我的觀點認為：多數(shù)G^-桿菌可以形成“生物膜”，使用大劑量大環(huán)內(nèi)酯可抑制生物膜的形成，使抗菌藥物在組織中充分發(fā)揮殺菌作用，聯(lián)合用藥最好是先用繁殖期殺菌劑β-內(nèi)酰胺類，后用快速抑菌劑大環(huán)內(nèi)酯類。

支原體肺炎療程要求較長：3～4周。阿奇霉素是治療支原體肺炎最有效的藥物，因此多采用阿奇霉素用藥3天，停藥4天的間歇療法。但是停藥可能出現(xiàn)不同程度的癥狀反復或加重。臨床試驗表明，在間歇期應用克林霉素交替治療使療程鞏固，且縮短病程，取得滿意的治療效果。