曲美他嗪對缺血性心肌病患者的心臟保護價值

摘 要 目的：曲美他嗪是一種新型的抗心肌缺血的藥物，能夠改善患者的運動耐量和心肌的直接保護作用，同時并沒有血流動力學效應。但目前其對于嚴重缺血性心肌病患者的臨床治療價值還需要進一步觀察。方法：19例（68±9歲）確診為缺血性心肌病（左心室射血分數(shù)<40%）的患者在常規(guī)治療的基礎上加用每日60mg曲美他嗪治療3個月，隨診觀察患者臨床情況以及超聲心動圖指標的變化。結果：19例患者均可耐受在常規(guī)治療基礎上加用每日60mg曲美他嗪的治療。隨診發(fā)現(xiàn)患者心絞痛發(fā)作明顯減少，運動耐量（NYHA分級）明顯改善。同時患者心率、收縮壓、心率血壓乘積、左心室射血分數(shù)、左心室容量以及整體室壁運動指數(shù)無明顯改變。結論：缺血性心肌病的患者在常規(guī)治療基礎上加用曲美他嗪是安全的，同時其能明顯改善患者的臨床狀態(tài)，而這種作用并不改變心肌氧的供求比值。

關鍵詞 曲美他嗪 缺血性心肌病 心絞痛

Abstract Objective：Trimetazidine has shown anti-ischemic properties to improve exercise tolerance without haemodynamic effects and direct cyto protective effect on the myocardium.However，it is not clear whether trimetazidine has beneficiall effect on severe ischemic cardiomyopathy.Methods：19patients（68±9years） with postnecrotic left ventricular dysfunction（ejection fraction31.7%±5.4%）were studied to examine the benefit of adding 60mg a day of trimetazidine for 3months to the classical therapy.The assessment included clinical evaluation，electrocardiography and echocardiography.Results：After adding 60mg a day of trimetazidine for3months，attack of angina was relieved and dyspnea was improved（P<0.05）.But heart rate，systolic blood pre ssure，rate pressure product，ejection fraction，left ventricular volume and global wall motion index were not changed.Conclusion：Trimetazidine seems to improve clinical status while can not change oxygen supply-to-demand ratio without adverse effects in patients on severe ischemic car diomyopathy.

Keywords trimetazidine，ischemic cardiomyopathy，angina

資料與方法

共有20例缺血性心肌病的患者參加了本研究，其中1例患者在隨訪中拒絕繼續(xù)試驗而退出研究，因此共有19例患者完成本試驗。所有患者均有明確的心肌梗死病史，同時超聲心動圖示有明確的左心室收縮功能的減低（EF<40%）。在近期（<3個月）有急性心肌梗死史、高血壓控制不滿意、復雜的室性心律失常、3個月內發(fā)生過急性左心衰竭或腎功能不全（肌酐>3mg/dl）的患者不入選。19例患者中男15例，女4例，平均年齡68±9歲。4例患者NYHA心功能Ⅳ級，13例患者NYHA心功能Ⅲ級，2例患者NYHA心功能Ⅱ級。其中7例患者有心絞痛發(fā)作。所有患者在開始本試驗之前病情均平穩(wěn)，無需藥物調整或住院治療。患者可口服血管緊張素轉換酶抑制劑、利尿劑、硝酸酯、地高辛、β-受體阻滯劑、阿司匹林和調脂藥物治療，無需接受靜脈藥物治療。所有患者在以上治療的基礎上加用曲美他嗪20mg每日3次。各種藥物的劑量在試驗期間保持不變（除利尿劑和硝酸酯類藥物可以根據(jù)病情調整）。所有患者每月隨診1次，直至3個月后試驗結束。患者在試驗前以及試驗結束后均行超聲心動圖檢查。每位患者記錄每周心絞痛發(fā)作情況和硝酸酯的使用情況。

試驗終點：①試驗主要終點:患者心功能（NYHA心功能分級）、左心室射血分數(shù)（EF）和左心室容量（LVESV、LVEDV）改善;②次要終點:患者每周心絞痛的發(fā)作頻率以及每周硝酸甘油消耗量的變化。

檢查項目：體格檢查、血生化檢查、胸片檢查、心電圖、超聲心動圖檢查，試驗結束后再重復以上檢查。

使用儀器與評分標準：超聲心動圖檢查使用惠普5500，所有超聲心動圖資料錄像并進行回放分析。心尖四腔心和兩腔心切面分別測定左心室收縮末容積和舒張末容積，并根據(jù)改良Simpson's法計算左心室射血分數(shù)。本研究采用美國超聲心動圖協(xié)會推薦的16段分段法進行室壁運動評分，室壁運動正常=1，運動減低=2，無運動=3，矛盾運動=4，室壁瘤形成=5，并計算整體室壁運動指數(shù)（GWMI=各節(jié)段的室壁運動評分之和/16）。

統(tǒng)計學方法：計量資料的比較采用配對或不配對t檢驗，計數(shù)資料采用X2 檢驗，以P<0.05為差異有顯著性。

結 果

19例患者均順利完成3個月的臨床觀察，在臨床試驗期間無患者發(fā)生急性心肌梗死，無患者因心力衰竭加重或心絞痛入院治療。所有患者加用曲美他嗪60mg/日均可耐受，并無藥物不良事件發(fā)生。在原有治療的基礎上加用曲美他嗪60mg/日后，患者的臨床癥狀有明顯改善。患者在原治療時平均每周心絞痛發(fā)作3.5±4.0次，加用曲美他嗪后患者平均每周心絞痛發(fā)作2.2±2.7次，患者在原治療時平均每周硝酸甘油消耗量為2.6±3.8片，加用曲美他嗪后患者平均每周每周硝酸甘油消耗量為1.5±1.6片，P<0.05。

試驗前4例患者NYHA心功能Ⅳ級，13例患者NYHA心功能Ⅲ級，2例患者NYHA心功能Ⅱ級，在常規(guī)治療的基礎上加用曲美他嗪60mg/日的治療后患者臨床心功能也有明顯改善，NYHA心功能Ⅳ級、Ⅲ級、Ⅱ級和Ⅰ級分別為2例、8例、5例和2例。其中只有1例患者心功能NYHA分級由Ⅲ級加重惡化至Ⅳ級，1例NYHA Ⅳ級的患者無改善外，其他患者的心功能分級均有不同程度的改善。在常規(guī)治療時患者平均心功能NYHA分級為3.1±0.68級，加用曲美他嗪后患者平均心功能NYHA分級為Ⅱ～Ⅲ級，治療前后比較兩組差異有顯著性（P<0.05）。

在常規(guī)治療時患者的平均心率82±8次/分，平均收縮壓135±18mmHg，心率血壓乘積12.8±2.5mmHg×次/分×10-3，加用曲美他嗪60mg/日治療后3個月患者平均心率79±9次/分，平均收縮壓125±20mmHg，心率血壓乘積10.6±3.2mmHg×次/分×10-3，治療前后差異無顯著性（P>0.05）。常規(guī)治療時患者左心室舒張末期容積、收縮末期容積平均分別為185±15.4ml和124±10.6ml，左心室射血分數(shù)為（31.7±5.4）%。加用曲美他嗪60mg/日治療后3個月，患者平均左心室舒張末期容積、收縮末期容積平均分別為180±17.2ml和116±12.8ml，左心室射血分數(shù)為（36.5±4.7）%，治療前后同樣差異無顯著性（P>0.05）。

通過肉眼觀察左室室壁運動并進行評分，計算整體室壁運動指數(shù)（GWMI），入組試驗前患者平均GWMI為1.38±0.24，加用曲美他嗪后患者平均GWMI為1.34±0.22，治療前后差異無顯著性（P>0.05）。

討 論

經(jīng)過3個月的臨床隨診觀察，我們發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療的基礎上加用曲美他嗪能夠明顯改善患者NYHA心功能分級，同時對于有心絞痛的患者能夠減少心絞痛的發(fā)作頻度和硝酸甘油的用量。我們還觀察到患者在治療前后，平均心率、平均收縮壓、心率血壓乘積無明顯變化。患者的左心室舒張末期容積、收縮期末容積以及左心室射血分數(shù)亦無明顯變化。而對患者左心室室壁運動的觀察同樣沒有觀察到有顯著性的改變。曲美他嗪是一種新型的抗心肌缺血的藥物，同時其并不影響心肌氧的供求比值。與其他抗心肌缺血的藥物不同，曲美他嗪既不減少氧耗量，也不增加氧的供給，它主要通過抑制游離脂肪酸代謝、促進葡萄糖代謝和有氧氧化，將心肌的能量代謝由脂肪酸氧化向葡萄糖氧化轉移^[1]。因為葡萄糖氧化在相同的氧耗量的情況下，較脂肪酸氧化可獲得更多的ATP。近來的體外實驗證實，曲美他嗪的心臟保護作用是多方面的，其能夠迅速恢復磷酸化過程^[2]，減輕細胞內酸中毒和鈉鈣的堆積。本試驗觀察到缺血性心肌病患者的臨床狀況以及心絞痛的改善，但是患者的氧耗量并沒有明顯的降低，同樣也說明曲美他嗪抗心肌缺血的作用與心肌氧供求比值的改變無關。國外文獻報道嚴重缺血性心肌病患者在原有治療的基礎上加用曲美他嗪，較安慰劑組患者的左心室射血分數(shù)、心室容量以及臨床癥狀得到改善。曲美他嗪治療組左心室射血分數(shù)增加9.3%，而安慰劑組降低15.6%（P=0.018）^[3]。另一項對缺血性心肌病患者的安慰劑對照研究證實，曲美他嗪每日60mg能夠使患者缺血心肌對小劑量多巴酚丁胺的收縮反應得到改善。經(jīng)過曲美他嗪2個月的治療，患者收縮期室壁厚度記分指數(shù)和射血分數(shù)均有顯著性提高，同時心率和血壓無明顯變化，而安慰劑組均無明顯變化。接受曲美他嗪治療的患者，心率血壓乘積在輸注多巴酚丁胺的過程中并沒有增加，因此改善心肌收縮力的作用并不是由于對功能異常心肌氧供增加所致，更大可能是在低血流量的情況下增加葡萄糖氧化，從而促進ATP的合成并改善心肌收縮力。本試驗在常規(guī)治療基礎上加用曲美他嗪后，患者心室容量和左心室射血分數(shù)有改善的趨勢，但未達到統(tǒng)計學差異。同時本試驗亦未觀察到缺血性心肌病患者左心室室壁運動評分得到改善。這與國外的研究結果有所不同，可能與本試驗的樣本量小有關。本試驗說明對于缺血性心肌病的患者在常規(guī)治療的基礎上加用每日60mg的曲美他嗪能夠明顯減少患者心絞痛的發(fā)作并改善患者的活動耐量，而這種作用與心肌氧供求比值的改變無關。

參考文獻

1 黃震華.抗心肌缺血新藥曲美他嗪.中國新藥與臨床雜志，2001，6:469-471

2 Aussedat J，Ray A，K ay L，et al.Improvement of long-term preserva-tion of isolated arrested rat heart:beneficial effect of the antiischemic a-gent trimetazidine.J Cardiovasc Pharmacol，1993，21:128-135

3 Brottier L，Baart JL，Combe C，et al.Therapeutic value of a cardiopro-tective agent in patients with severe ischemic cardiomyopathy.Eur Heart J，1990，11:207-212