活血化瘀法治療ＣＯＰＤ的肺動脈高壓及研究設(shè)計

最近，WHO對600例慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者進行了大規(guī)模的調(diào)查分析，認為肺動脈高壓(PAH)是造成COPD患者心臟損害的主要原因，COPD伴PAH則預(yù)后較差，5年存活率僅5%。還有研究表明，COPD患者的生存時間與mPAP(平均肺動脈壓)及其變化有密切關(guān)系，當mPAP超過30mmHg時，COPD患者的存活率甚低。

COPD肺動脈高壓在臨床上的表現(xiàn)，與中醫(yī)學(xué)“肺脹”、“喘證”等的臨床表現(xiàn)相似。本病病機目前認識多趨向于本虛標實，急性期以標實為急，多見痰、瘀、熱；本病關(guān)乎五臟，而重在肺、脾、腎三臟。痰濁內(nèi)生，伏著于肺，氣機不利，血行不暢而成瘀，瘀痰互生，痰瘀膠結(jié)，遂成窠臼，成為發(fā)病的宿根。相關(guān)研究都傾向于氣滯血瘀、痰瘀互結(jié)為COPD后期常見的病理轉(zhuǎn)歸，是本病的基本病機。

關(guān)于運用活血化瘀法治療COPD的PAH的報道有很多，有治法的研究，有復(fù)方的研究，有單味藥及其提取物的研究。研究表明，部分中藥制劑如川芎嗪、當歸注射液等在降低肺動脈壓時不影響體循環(huán)血壓，部分中藥制劑如白花、前胡提取物、川芎嗪、Tet等可阻抑或逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓病理改變。其次，關(guān)于中藥降低肺動脈壓的機理，研究亦比較深入，闡明了一些中藥的作用機制，如燈盞花素可增加血清NO含量、降低血清ET-1含量，Tet可抑制bFGF表達，川芎嗪可保護缺氧肺組織NOS mRNA表達的降低等，為臨床用藥提供了依據(jù)。學(xué)者們還對肺動脈高壓的辨證分型進行了深入研究，為肺動脈高壓的診療標準化奠定了基礎(chǔ)，對提高治療水平將起到積極作用。

在進一步研究中藥對COPD的PAH防治時，應(yīng)以辨證論治為指導(dǎo)。第一是要尋求能預(yù)防COPD的PAH形成的有效中藥，在PAH形成的初期阻止其進展。第二是PAH在肺動脈高壓形成之后，針對不同的證型，篩選有良好協(xié)同作用的幾種中藥或其有效成分組成復(fù)方，以便更好地發(fā)揮作用。總之，中醫(yī)藥治療COPD的PAH，應(yīng)以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，緊密圍繞臨床展開，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢。

學(xué)術(shù)思想

近年來研究表明，中醫(yī)藥在COPD的PAH的治療中確有療效，但是成方不多，且用藥紛雜，本課題便著眼于為COPD的PAH提供一個共性的治療方法，并以此法為指導(dǎo)，確定一個有效的治療方劑。

我們綜合多人觀點，認為COPD的PAH如果用中醫(yī)來解釋，主要病因病機是久病氣虛，運血無力，氣滯于肺；氣行則血行，氣滯則血瘀；肺失宣降，津液內(nèi)停，成痰成結(jié)。病機的關(guān)鍵為氣滯、血瘀、痰結(jié)，因本病主要病變在脈中，故尤以血瘀為主要病變。其病主在肺、其次在脾、腎，與心、肝關(guān)系密切。本病常反復(fù)發(fā)作，病程較長，虛實夾雜，可按病勢分為平緩期和急發(fā)期。在發(fā)病的不同階段，因人體素質(zhì)的差異，均可在臨床上表現(xiàn)出不同的證型。但無論是平緩期還是急發(fā)期，抑或是不同的證型，都兼有血瘀證，所以活血化瘀法在兩期各分型治療中，都應(yīng)適當運用。

本研究根據(jù)本病病位和血瘀的特點，采用了活血化瘀的經(jīng)典方劑：血府逐瘀湯。血府逐瘀湯出自《醫(yī)林改錯》，是清代王清任用以治療“胸中血府血瘀”所致諸癥的經(jīng)驗方。組方：當歸三錢(9g)，生地三錢(9g)，桃仁四錢(12g)，紅花三錢(9g)、枳殼二錢(6g)，赤芍二錢(6g)、柴胡一錢(3g)，甘草二錢(6g)，桔梗一錢半(4.5g)，川芎一錢半(4.5g)，牛膝三錢(9g)。即桃紅四物湯合四逆散加桔梗、牛膝而成。方中以桃紅四物湯活血化瘀而養(yǎng)血，防純化瘀之傷正；四逆散疏理肝氣，使氣行則血行；加桔梗引藥上行達于胸中(血府)(并宣肺祛痰)，牛膝引瘀血下行而通利血脈；諸藥相合，構(gòu)成理氣活血之劑。為“瘀血在膈上”而設(shè)，功在活血化瘀、疏理氣機。本方活血化瘀而不傷血，理氣而不耗氣的特點，廣泛用于由瘀血阻滯所致的各種病證，亦適用于COPD的PAH的治療，不僅可以標本兼治，治血治氣之外又治痰，理應(yīng)成為治療COPD的PAH的重要方劑。

主要進行中醫(yī)藥活血化瘀法治療COPD的PAH的研究，以確定活血化瘀法在治療COPD的PAH有效的治療作用，以期為臨床提供依據(jù)。

預(yù)期成果及具體學(xué)術(shù)價值：對活血化瘀法治療COPD的PAH的療效做出科學(xué)、客觀的評價，證明活血化瘀對PAH確有療效，能夠提高此類患者的生存質(zhì)量。此研究為COPD的PAH的中醫(yī)藥治療提供了一個常規(guī)的共性的治療方法。

研究方法設(shè)計

實驗動物：選取體重200～250g大鼠50只，雌雄各半。隨機分為正常對照組、肺動脈高壓模型組、硝苯地平對照組、高劑量組、低劑量組5組，每組10只。正常對照組不制模。

肺動脈高壓動物模型的復(fù)制：百合堿(MCT)誘發(fā)脈動脈高壓動物模型。模型建立，MCT用乙醇和生理鹽水(2∶8)混合液配成1%溶液，按50mg/kg體重腹腔注射1次，第13～21天即形成大鼠肺心病肺動脈高壓的經(jīng)典模型。

給藥方法與途徑：在制模后24小時，西藥對照組予以灌胃Nif溶液20mg/(kg·日)和生理鹽水，高劑量組80mg/(kg·日)，中劑量組40mg/(kg·日)，低劑量組20mg/(kg·日)，連續(xù)給藥7天至檢查前12小時停藥。

觀察方法：肺血流動力學(xué)指標測定：以質(zhì)量分數(shù)為20%的烏拉坦(1g/kg)腹腔注射麻醉，用聚乙烯管經(jīng)右心房、右心室至肺動脈，導(dǎo)管接壓力轉(zhuǎn)化器，通過多導(dǎo)生理記錄儀，記錄右心室收縮壓、肺動脈收縮壓、肺動脈舒張壓，計算平均肺動脈壓。

肺質(zhì)量稱量：開胸后向肺動脈內(nèi)注入生理鹽水，洗出肺內(nèi)血液，剪去肺門，濾紙吸去表面水分，稱量肺濕質(zhì)量。計算肺滲出指數(shù)。

病理檢查：觀察肺小動脈內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、彈力膜及管腔變化。

其他檢查：在實驗時可根據(jù)實際情況，適當增加血液流變學(xué)(如全血黏度、血漿黏度、紅細胞聚積指數(shù))、相關(guān)的細胞因子(如體液因子、內(nèi)皮素、一氧化氮、血栓素、丙二醛)的檢查。

結(jié)果統(tǒng)計學(xué)處理：各組數(shù)據(jù)以均數(shù)加減標準差表示，組間差異的顯著性用t檢驗。