從牛黃解毒片關(guān)注含雄黃中成藥的安全性

摘要 分析牛黃解毒片的安全性及在臨床應(yīng)用中所發(fā)生的不良反應(yīng)和原因，并提出可行性建議，以促進(jìn)合理使用含雄黃成分的成方制劑，保證患者用藥安全。

關(guān)鍵詞 牛黃解毒片 不良反應(yīng) 雄黃 安全性

不良反應(yīng)與臨床表現(xiàn)

過敏反應(yīng)：臨床表現(xiàn)為輕者引起皮膚過敏癥狀，如皮膚瘙癢、潮紅、全身丘疹等，重者出現(xiàn)過敏性休克，表現(xiàn)為呼吸急促、胸悶、面色蒼白、四肢厥冷、神志不清、大小便失禁、腱反射消失及呼吸停止。

消化系統(tǒng)反應(yīng)：主要為上消化道黏膜損傷。表現(xiàn)為上腹飽脹不適、疼痛、惡心、嘔吐，嘔吐物呈咖啡色，隨后便血。胃鏡下可見胃黏膜充血、水腫，有糜爛面和出血點(diǎn)。

泌尿系統(tǒng)反應(yīng)：主要為出血性膀胱炎、血尿。癥狀為腰部酸痛、尿頻、尿急、尿痛、血尿，小便檢查潛血，部分病例伴有鼻衄，重者可引起肝、腎、脾及心肌等實(shí)質(zhì)器官的損害。

呼吸系統(tǒng)反應(yīng)：表現(xiàn)為支氣管哮喘樣癥狀，呼吸急促、困難、胸悶、咳嗽，面色蒼白、口唇發(fā)紺、心慌不能平臥。

神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：臨床表現(xiàn)為嗜睡、嘔吐、面色發(fā)灰、氣急、皮膚彈性差、肢端發(fā)涼、呼吸困難、神志不清、四肢抽搐。

血液系統(tǒng)反應(yīng)：主要為血小板減少癥狀和單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血等。臨床表現(xiàn)為鼻衄、口腔黏膜潰瘍、牙齦出血，顏面、上肢、軀干皮膚出現(xiàn)出血點(diǎn)。

不良反應(yīng)發(fā)生的原因

用藥不合理：這是導(dǎo)致牛黃解毒片出現(xiàn)安全性問題的主要原因?；颊卟话此幤氛f明書規(guī)定用量用藥，隨意增加服用劑量，延長服用時(shí)間，期望增加療效，其實(shí)是不正確的。在研究牛黃解毒片安全性問題與不合理用藥關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，29例出現(xiàn)牛黃解毒片（丸）不良反應(yīng)和中毒反應(yīng)的患者中，18例是因?yàn)槌坑盟幰稹＊?/p>

患者因素：不良反應(yīng)與患者的過敏體質(zhì)因素有密切關(guān)系。過敏體質(zhì)患者、肝臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等疾病的人，最容易發(fā)生藥物不良反應(yīng)。因此，為防止因患者機(jī)體差異而造成不良反應(yīng)，對(duì)年老、年幼或體弱患者，應(yīng)降低給藥劑量，減少服藥次數(shù)；對(duì)過敏性體質(zhì)患者，用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問其用藥史和過敏史，以避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

藥品因素：牛黃解毒片的主要作用是解毒，在牛黃解毒片的配方中大黃、黃芩、桔梗、甘草、生石膏雖然用量較大，但它們毒性極低；牛黃、冰片毒性也較低，且用量較??；惟有雄黃毒性最強(qiáng)，其主要成分為三硫化二砷，含砷約 75%、硫24.9%［1］，若牛黃解毒片(丸)炮制、制備和儲(chǔ)存不當(dāng)，可能導(dǎo)致雄黃中二硫化二砷氧化為有毒的三氧化二砷，即俗稱的砒霜，砷及其化合物可影響到神經(jīng)、消化、造血、泌尿等系統(tǒng)［2］，對(duì)人體各系統(tǒng)的毒性反應(yīng)表現(xiàn)為急性和慢性毒性，另外砷還有細(xì)胞毒作用，致突變性、致畸性及致癌性。

含雄黃成方制劑的安全性

由于牛黃解毒片使用的普遍性，其安全性問題顯得十分重要。目前我國含雄黃的成方制劑較多，2005年版《中國藥典》含雄黃的成方制劑有26個(gè)，其中內(nèi)服制劑24個(gè)，外用制劑2個(gè)。但由于種種原因，成方制劑中雄黃的日用量并未減量，從現(xiàn)有《中國藥典》收載含雄黃的品種來看，有半數(shù)(12個(gè))的雄黃含量超量。2005年版的《中國藥典》對(duì)雄黃日用劑量規(guī)定每天應(yīng)該控制在0.05～0.1g，而調(diào)查證實(shí)，目前大部分牛黃解毒片每片中含0.05g雄黃，如果按照藥品說明書上的推薦劑量，每天服用兩三次，就超出了兩三倍，也就是說患者即使每天按要求服用，也同樣可能導(dǎo)致砷中毒。

討論

含砷中成藥說明書中無不良反應(yīng)項(xiàng)，缺乏安全性警示語。如牛黃解毒片說明書中無不良反應(yīng)項(xiàng)，未注明療程，僅在禁忌中注明“孕婦禁用”。為此有關(guān)學(xué)者建議：在含雄黃成方制劑說明書中應(yīng)添加不良反應(yīng)項(xiàng)，提示該藥存在的不良反應(yīng)，并對(duì)早期中毒癥狀進(jìn)行描述，注明使用療程和注意事項(xiàng)，避免長期、超量服用。用藥過程中注意檢測血、尿砷濃度和肝腎功能，超過規(guī)定限度者立即停用。孕婦及哺乳期婦女禁用，老年人、過敏體質(zhì)或肝功能不佳者慎用；添加“藥物相互作用項(xiàng)”，并注明與可能含雄黃制劑發(fā)生相互作用的藥物。此外，應(yīng)減少成方制劑中的雄黃含量，使制劑日用量與雄黃單味制劑日用量一致，從而解決此類藥物的安全性問題。

原料藥雄黃缺乏統(tǒng)一的炮制標(biāo)準(zhǔn)。近年來在去除雄黃中毒性成分游離砷的方法中，干研法不如水飛法、水洗法、酸洗法、醋洗法、醋煮法好;酸奶飛法比水飛法更好。因此，《中國藥典》規(guī)定的水飛法可能并非是最佳炮制方法［3］。由于雄黃遇熱不穩(wěn)定，其游離出來的二硫化砷可氧化為有毒的三氧化二砷。因此，要改進(jìn)牛黃解毒片的制備工藝，在制備過程中應(yīng)避免高熱。

加強(qiáng)宣傳，合理使用含砷中成藥制劑。提醒醫(yī)生使用含砷制劑要嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證、劑量和療程，并告知患者不能超劑量或長時(shí)間服用，同時(shí)避免不合理的合并用藥。加強(qiáng)包括含砷和其他重金屬成方制劑的毒理學(xué)和配伍研究，建立專項(xiàng)科研基金，為相關(guān)部門制定管理措施以及指導(dǎo)臨床合理用藥提供準(zhǔn)確、有效的科學(xué)依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

1 劉軍.牛黃解毒片不良反應(yīng).時(shí)珍國醫(yī)國藥，2000，11（10）:953.

2 趙勝利，鐘露苗.牛黃解毒片的不良反應(yīng)及其安全性綜述.藥物警戒，2006，3（04）:194.

3 張靜楷，李萍.《中國藥典》雄黃炮制用法用量芻議.中國中藥雜志，1997，22（1）：21.