肝豆狀核變性合并稽留流產病因分析

我們于2006年1月收治1例肝豆狀核變性合并兩次稽留流產患者，27歲，因停經18+1周，發現胚胎停育1周入院。患者平素月經規律，停經40天查尿HCG（+），未行產前檢查。孕期無服藥史，無農藥及放射源接觸史，1周前查B超示：子宮大小90mm×76mm×71mm，內見胚胎長17mm，無心管搏動。以“稽留流產”收住院。入院查體：T36.8℃，P76次/分，BP120/70mmHg。情緒易激動，步態不穩，左上肢不自主運動，雙眼角膜色素環。婦科檢查：子宮如妊娠12周大小，質軟，活動度好，雙側附件未及明顯異常。輔助檢查：血常規：紅細胞4.16×109/L。血小板57×109/L。血紅蛋白120g/L，凝血常規：凝血酶原時間14.8s，活化部分凝血活酶時間35.8秒，纖維蛋白3.33g/L，血清銅藍蛋白5.05mg/dl(25～63mg/dl)。肝功：血清膽汁酸47.90μmmol/L，谷草轉氨酶44U/L，血清膽紅素及谷丙轉氨酶正常。B超提示肝硬化、脾大。于1年前出現全身不自主運動，以左上肢明顯，并漸加重。9個月前因妊娠3個月余，胚胎死亡入外院，查血清銅藍蛋白12mg/dl，B超提示肝硬化，診斷為肝豆狀核變性。行清宮術治療。術后服用青霉胺治療2個月，神經系統癥狀明顯緩解，遂自行停藥。其父母正常，其弟5年前診斷為肝豆狀核變性。患者于入院第2日行清宮術，術中刮出灰白增厚胎盤組織及胚胎。術后2天出院。

討論

肝豆狀核變性（HLD）是一種常染色體隱性遺傳病，發病率為15～30/100萬。發病年齡10～25歲，男性多于女性。合并妊娠在臨床上較為罕見。HLD患者在出生后即存在銅代謝障礙，5～10歲肝內的銅飽和，此后直到出現臨床癥狀僅需數年。因此治療越早，越可減輕或延緩患者的病情。

妊娠失敗原因分析：①兩次妊娠期均無服藥、農藥、放射源接觸史及感染等可引起流產的因素，均在同一妊娠中期胎盤形成時出現胚胎死亡，術后檢查未見胎盤腫瘤形成，考慮與胎盤因素及銅代謝異常引起流產關系密切。②診斷治療HLD晚：此病為基因突變造成銅藍蛋白梅酶活性降低，銅藍蛋白合成障礙及膽道排銅障礙。銅自腸道吸收入血漿后，在血漿中呈游離狀態或與白蛋白疏松狀態，易進入組織沉積，引起以肝、腦、為主的全身病變。此患者在體內出現嚴重銅代謝障礙，引起肝功能障礙及神經系統障礙時才診斷，由于診斷治療較晚，肝臟受損，肝酶滅活功能減弱，反饋性促性腺激素分泌減低，對妊娠有一定影響。③排銅治療時間短且未堅持治療及飲食控制。考慮妊娠后雌激素的分泌量增加及胎兒對銅的需求量增加，胎兒-胎盤單位建立后，孕婦血清銅經主動轉運機制通過胎盤進入胎兒體內，胎盤對母體銅有聚集作用有關［1］。有妊娠成功者產后測胎盤銅含量為正常胎盤的4倍［2，3］。此例患者體內銅過多，加重銅在胎盤內沉積，加上銅離子可通過脂質作用損害細胞膜，且銅過量對多種酶的抑制而產生毒性作用，也可直接損害組織和器官，導致器官功能異常［3］，引起胎盤功能不全，造成胚胎停育。④銅藍蛋白具有亞鐵氧化酶的作用、為細胞色素氧化酶提供銅，維持中樞神經正常功能防止體內有害氧化反應作用。⑤胎兒組織的含銅量母體組織平均含銅量的5倍。分娩期母體和嬰兒血漿中銅和銅藍蛋白的濃度比較證明銅藍蛋白不能通過胎盤屏障。而其他非銅藍蛋白可以通過胎盤擴散到胎兒體內。因此，孕婦血漿銅的增高在母兒間形成濃度梯度，易于使游離銅轉移到胎兒體內，高銅導致胎兒死亡。

分析此病妊娠注意事項：①HLD具有家族性，此類患者出生后即出現銅代謝障礙，應早期檢查、早期診斷、早期治療、長期藥物治療，減少食物中的銅攝入。指導此類患者婚姻及受孕，避免癥狀前患兒出生。②總結14例妊娠成功經驗，均在孕前有1～19年長期藥物治療改善體內銅代謝障礙，孕期繼續青霉胺治療或改用硫酸鋅或葡萄糖酸鋅繼續治療，可見妊娠期體內銅代謝障礙改善及銅攝入減少是妊娠成功的關鍵。③由于HLD患者肝臟受損，女性出現月經異常、繼發性閉經、不孕等，經治療月經正常后可妊娠。但妊娠后肝臟負擔加重，肝細胞損傷加重。血容量增加致門靜脈壓力增高，引起食管曲張血管破裂，血小板降低、凝血功能異常等均可導致孕婦死亡。此類患者應根據全身情況決定是否適合妊娠。④長期青霉胺治療患者，不僅尿銅增加，而且肝、腎的銅含量下降，各種臨床癥狀明顯緩解，但對于已有肝硬化患者效果差，故此病早期治療也是妊娠成功的重要因素。但青霉胺長期治療致IgA減少而引起自身免疫性疾病，Albukerk指出孕期應用青霉胺治療可能引起胎兒畸形和流產，并認為這是由于青霉胺過度消耗了胚胎組織胱氨酸所造成的不良反應，孕期服用青霉胺對母兒是否有害，尚有爭議。孕期可改用硫酸鋅及葡萄糖酸鋅治療。⑤妊娠后銅不僅沉積于胎盤影響胎盤功能，且銅藍蛋白減少影響胎兒發育、營養、免疫［4］。故妊娠期應積極嚴密監護孕婦及胎兒宮內發育狀態，胎盤功能情況。⑥肝豆狀核變性常使妊娠晚期的孕婦出現以下并發癥：妊高征，產后出血，產后感染。孕期由于血容量增加及增大子宮的壓迫，使門靜脈系統充血，壓力升高，致食管曲張的靜脈破裂。據報道，此時孕產婦死亡率可達61.5%。另外，分娩的勞累、脫水、創傷及藥物等可引起肝細胞進一步損傷壞死，重者可發生肝性腦病，甚至死亡。且胎盤功能受損，胎兒宮內易生長受限及宮內缺氧，尤其在分娩過程中易宮內缺氧，故分娩時注意保護肝臟及預防產后出血。我們認為分娩方式宜采用手術終止妊娠。⑦產后患者應繼續藥物排銅及減少食物中的銅攝入。

參考文獻

1陶曉清，等.銅和鋅對妊娠和胎兒的影響.國外醫學婦產科分冊，1989，3：129.

2林蓮蓮，徐肖文，張振鈞.肝豆狀核變性合并妊娠1例.中華婦產科雜，1996，1：17-17.

3陳一喆.妊娠合并肝豆狀核變性2例分析.中華圍產醫學雜志，2006，5:211-212.

4崔愛華，管立學.妊婦血清銅藍蛋白氧化酶活力水平測定.中國優生遺傳雜志，1995，3（4），23-23.