慢性乙型肝炎ＨＢｓＡｇ久不轉陰原因探討

慢性乙型肝炎表面抗原(HBsAg)持續陽性，久治難以轉陰在臨床十分普遍，過去常以不同免疫狀態來解釋不同的臨床現象，近年來隨著應用分子生物學技術對乙型肝炎研究的不斷深入，乙型肝炎病毒(HBV)變異在乙型肝炎發生發展中的作用倍受關注，對乙型肝炎HBsAg久不轉陰有了深入認識。

HBV DNA前S/S基因區的變異，導致病毒持續感染：HBV基因組S區基因分為S基因，前S1和前S2基因，分別編碼HBV的外衣殼蛋白（HBsAg和前S1與前S2抗原），每個區域均有起始密碼，而僅于S區羧基端有一個共同的終止密碼，每個區域均有中和位點，具有較高免疫原性和抗-HBs有高親和力。前S2區的基因產物與HBV感染密切相關，其免疫原性較S蛋白強，可被機體的免疫系統識別，產生具有中和作用的前S2抗體。前S1區為高可變區，也具有免疫原性，產生能增強前S2及S蛋白免疫原性。因此S基因區序列相當重要，其變異可能產生病毒的變異株使免疫原性發生改變，造成免疫原理改變從而逃避宿主的免疫系統，造成病毒的持續感染或重復感染。近年來，國外有許多關于HBV表面抗原基因發生突變而產生所謂免疫逃避變體的報道。意大利、日本、贊比亞等國均從接受疫苗者分離出變異株，多數血清均有高水平的HBsAg，可能為免疫壓力所致。我國也從血清HBsAg陰性及抗-HBs陽性患者分離出HBsAgS基因區的變異株，S基因a肽段（AA124-147）是高度保守，有高度免疫原性的亞型共同表位，個別殘基的變異，尤其是AA145的甘酸被精氨酸所替代，就足以改變其抗原反應和免疫應答。任氏等研究發現各種可能形式免疫逃避的S抗原變異體中包括144、142、141、126及145等，其中145位的基氨酸同精氨酸替代變異為重要的免疫逃避突變體，它可逃避抗HBs的中和保護作用，使變異的病毒具有感染性，從而造成患者的持續慢性感染，HBsAg持續陽性。呂氏等研究發現在145位以外的“a”表位變異的小兒中部分在短期HBsAg和抗-HBsAg同期存在現象，提示145位以外“a”表位變異也可能影響與抗-HBs的結合，此外，HBV 前C區變異與肝病嚴重性相關，可使肝炎活動性加劇和易引起暴發性乙型肝炎。由于基因突變使病毒逃避了免疫清除，使感染持續存在，長期持續的HBV感染促使癌變發生。

重復感染和重疊感染：我國是HBV感染的流行地區之一，病毒在億萬人群中傳播，經受了巨大的免疫壓力，可以發生多種變異，以保持其人群感染的能力，其中在S區基因某些位點變異可引起HBsAg亞型轉變，逃避抗-HBs的中和清除作用，而使HBsAg持續陽性。這些變異HBV既可在同一個體重復感染，從而造成患者持續慢性感染，又可感染其他個體，引起HBsAg持續存在。另有學者研究表明，在重疊感染中，HBV與HCV的重疊感染占主要地位，重疊感染在乙肝慢性化和重癥化具有重要意義，也是慢性乙型肝炎HBsAg難以轉陰的重要因素之一。

治療事宜：近年已有研究表明，特異性免疫治療可誘發產生HBV變異的可能。Lok認為，HBeAg陽性的慢性肝病患者用干擾素治療后血清HBeAg的轉陰并不表示HBV的復制停止，而有誘發潛在的HBV前C終止密碼變異的可能，Lok氏的結果認為，干擾素治療并不增加HBV前C變異的機會。但干擾素能否誘發HBV變異還有待進一步深入研究。此外，對治療乙型肝炎的藥物應注意是否引起HBV變異的評價，以防止不適應的用藥引起HBV基因變異，導致感染持續和慢性化過程。