心房顫動治療中的抗凝問題

我國部分地區1999～2001年房顫患者占同期心血管病住院患者比例呈逐年增加趨勢，平均為7.9%^[1]。由于房顫是卒中的獨立危險因素，房顫患者發生卒中的危險是竇性心律者的5～6倍。因此，預防房顫引起的栓塞性事件是房顫治療中的重要環節，也是前瞻性隨機多中心研究較多、結果比較肯定的治療策略^[2]。

房顫抗凝藥物及選擇原則

目前預防房顫血栓形成的藥物有抗凝藥和抗血小板類藥物，前者有華法林，后者有阿司匹林和氯吡格雷。普通肝素或低分子肝素為靜脈和皮下用藥，一般用作華法林的短期替代治療或華法林開始前的抗凝治療。根據房顫可能發生栓塞的危險分層不同而選定不同的藥物及治療方案。

華法林和阿司匹林是最常用的一級預防用藥。宜將患者按危險度分層，腦梗死發生率高的人群更適于使用華法林。所以，如果房顫同時合并有一項以上危險因子，均應該應用華法林抗凝。年齡65～75歲，如果不存在血栓栓塞的危險因素，口服華法林或者阿司匹林均可以。年齡<65歲，又不存在引起血栓栓塞的危險因素，口服阿司匹林即可。陣發性房顫發生血栓栓塞的風險也會增加，抗心律失常的同時也要注意抗凝問題，是否應用華法林還取決于病人是否存在引起血栓栓塞的危險因素。

華法林抗凝應注意的問題

應用華法林時需要注意的問題比較多，主要因為以下幾個原因：①華法林的治療窗很窄，導致血栓或出血；②該藥發生作用比較遲緩，這與其藥代動力學特性及維生素K依賴性凝血因子的半衰期有關；③華法林和許多藥物間都有相互作用，當開始應用或停用其他藥物時，往往需要調整華法林的用量。④應用華法林抗凝時要監測凝血酶原時間(PT)，目前通用的是國際標準化比值(INR)，INR=患者PT/正常人平均PT×國際敏感性指數。房顫患者應用華法林抗凝治療，建議把INR控制在2.0～3.0。

PT監測及華法林的劑量調整

對一名從未用過華法林的患者，很難預料多大劑量能達到穩定的INR，西方人一般首劑5mg，建議我國首劑應用3mg，同時需要監測PT或INR，達到穩定的INR平均需要2周的時間^[3] 。美國病理學會推薦，在開始應用華法林的第1周至少要測定4次INR，以后隨INR趨于穩定而逐漸減少測量次數。即使INR穩定的患者，測定INR的間期最長也不應超過4～6周。由于開始華法林治療的6～12周出血并發癥的發生率最高，因此在這期間要每周測定1次INR。以后INR值一直穩定在目標范圍之內，仍要每個月監測1次INR，如果某次INR值變化較大，則要在第2天重復測定。當患者的健康狀況或飲食結構發生變化，或應用新的藥物時，都應加測INR。

如果多次測得的結果穩定于目標范圍之外，以靶目標1.8～2.4為例，連續3次INR測定結果為1.8、1.6、1.6時，可以考慮適當加大華法林劑量；而當連續測得的結果間差異很大時，如1.8、2.8、1.6，最好還是維持原劑量。INR波動大的患者最容易發生血栓栓塞或出血并發癥，應提醒這些患者注意飲食中維生素K的攝入量穩定，按醫囑服藥，并規律地監測INR。

華法林劑量的調整要根據INR偏離目標范圍的大小和患者以前對華法林劑量調整的反應。目前臨床常見的問題是INR稍高(如3～4)，醫生就急于停藥。正確的做法是，如果復查后仍高則停藥1天，同時每天監測INR，根據第2天的INR決定華法林的增減。大多數情況下華法林增減劑量的范圍在5%～20%，如果變化過大，如超過原劑量的1/3，INR可能會矯枉過正。

INR過高時的處理

據觀察，INR中度升高(4.0～10.0)，口服維生素K₁1.0～2.5mg，使患者的INR在24小時內迅速下降。如果INR大于目標值，但<5.0，無出血，又不需要快速恢復INR(如手術)，那么只需減少劑量或停藥1次，INR恢復目標值后減量應用；如INR在5.0～9.0，沒有明顯出血，可在停1次華法林的同時，口服維生素K₁1～2.5mg，每天監測INR，可重復口服維生素K₁；如果INR超過9.0，臨床沒有出血，應口服大劑量的維生素K₁ 3～5mg，以期在24～48小時內使INR明顯降低，如需要可重復口服維生素K₁；如果需要快速逆轉INR或出現了嚴重的出血或INR超過20.0，那么應靜脈注射維生素K₁10mg，可每12小時重復1次，并適當補充新鮮血漿或凝血酶原濃縮物。

維生素K₁皮下注射有時起效延遲，與之相比口服給藥具有方便、安全、療效確切的優點。口服低劑量的維生素K₁能有效降低華法林引起的高INR。INR4～10時，口服維生素K₁1.0～2.5mg已足夠，當INR>10時需口服維生素K₁5mg。如需緊急糾正，應緩慢靜脈輸注維生素K₁5～10mg(1mg維生素K₁用5%的葡萄糖50ml稀釋)。明顯出血時可輸入有功能的凝血因子，或輸入新鮮冷凍血漿或濃縮的凝血因子。大約需要800ml新鮮冷凍血漿(依患者體重不同而異)才能將INR降至治療水平。輸入血漿后不久就要測定INR。完全糾正華法林造成的凝血缺陷需要將INR降到1.3以下。由于新鮮冷凍血漿的效果在24小時內基本消失，所以必須繼續嚴密監測INR，必要時還需要補充新鮮血漿。輸入濃縮的凝血因子比輸新鮮冷凍血漿能更好地補充凝血因子，但濃縮凝血因子不易獲得，而且容易引起急性血栓。同時必須給予大劑量的維生素K₁(如10mg)，以便快速合成有功能的凝血因子。靜脈內給藥比其他途徑給藥起效更快。如果華法林超量過多，或出血仍在繼續，應補充第二個劑量的維生素K₁，因為華法林的作用時間比維生素K₁長得多。對華法林過量或存在嚴重出血的患者，每天都應測定INR。

阿司匹林及其他抗血小板藥物

關于阿司匹林在房顫患者防止缺血性卒中方面的作用，國內外已做了大量的研究。對中青年非高危患者或不適宜采用華法林治療的患者，可考慮使用阿司匹林，不過劑量需要達到100～325mg，每日1次口服。當然，這樣用藥將會帶來胃腸道方面的不良反應。新的抗血小板藥物噻氯匹定和氯吡格雷是血小板ADP受體拮抗劑，在CURE研究中已顯示了，幾種不同的抗血小板藥物抑制血栓形成的作用可以疊加。預防房顫患者的腦梗死，噻氯匹定和氯吡格雷與阿司匹林聯合應用是否優于單用阿司匹林，或與口服華法林效果相同?值得進一步研究。

直接抗血栓藥物

Melagtran 和Ximelagatran是兩種新的口服直接抗血栓藥物，Melagtran起效與發生出血的劑量相差很大，使用該藥不需監測PT。在骨科手術中Ximelagatran和依諾肝素的抗靜脈血栓效果差別不大。有一項隨機化研究對比了Ximelagatra和華法林在房顫患者中的作用。7例患者口服華法林，且使INR值達到2.0～3.0，另187例患者分別口服3種劑量的Ximelagatr。輕微出血例數在各組間無明顯差異。華法林組發生1例嚴重出血，Ximelagatr組發生1例腦梗死，而華法林組無腦梗死發生。不過短暫腦缺血發作在華法林組發生2例，而Ximelagatr組僅發生1例。

參考文獻

1 中華醫學會心血管病分會.中國部分地區心房顫動住院病例回顧性調查.中華心血管病雜志，2003，1：913.

2 黃從新，馬長生，楊延宗，等.代表中華醫學會心電生理和起搏分會心房顫動治療專家工作組.心房顫動：目前的認識和治療建議(二).中華心律失常學雜志，2006，10：175-177.

3 Lip GYH，Hart RG，Conway DSG.Antithrombotic the rapy for atrial fibrillation.BMJ，2002，325(7371)：1022.